Autosomal-dominant

Definition

Autosomal-dominant oder Dominanz ist ein Muster der genetischen Vererbung, das innerhalb eines Autosoms (Nicht-Geschlechtschromosom) auftritt. Die Art und Weise, wie wir aussehen und funktionieren, ist in den meisten Fällen das Ergebnis der Dominanz eines elterlichen Gens gegenüber einem anderen. In der medizinischen Fachsprache bezeichnet eine autosomal dominante Krankheit eine Störung, die durch eine einzige Kopie eines mutierten Gens oder Allels verursacht wird, das von einem Elternteil getragen wird und sowohl männliche als auch weibliche Nachkommen betreffen kann. Eine einzige Kopie der Mutation bei einem Elternteil reicht aus, um eine autosomal dominante Erkrankung zu verursachen.

Autosomal Dominant versus rezessiv

Autosomal dominante versus autosomal rezessive Vererbung muss kein komplexes Thema sein, es sei denn, man ist Genetiker. Ob ein Gen rezessiv oder dominant ist, lässt sich grob als die Wahrscheinlichkeit beschreiben, mit der ein Gen exprimiert wird. Wenn ein Gen autosomal vererbt wird, befindet es sich nur auf den nicht geschlechtsspezifischen Chromosomen. Eine Mutation kann überall in den Millionen von Allelen unserer DNA auftreten, die Teil der zweiundzwanzig autosomalen Chromosomenpaare sind.

Wie Sie wahrscheinlich schon wissen, sind unsere Chromosomen gepaart – wir erhalten einen vollständigen Satz genetischer Informationen von unserem biologischen Vater und einen vollständigen Satz von unserer biologischen Mutter. Wie wir aussehen und wie wir funktionieren, ist das Ergebnis dieser Kombination, bei der einige Abschnitte des genetischen Codes eines Elternteils Vorrang vor dem gleichen genetischen Code des anderen haben.

Unser Genotyp – unsere genetische Ausstattung – ist äußerst komplex. Die Augenfarbe zum Beispiel ist nicht das Ergebnis eines einzigen Allels, sondern vieler verschiedener Allele. Es sind unsere dominanten Gene, in der Regel das Ergebnis kleinerer, dominanter Allele, die darüber entscheiden, ob die genetische Information unserer Mutter oder unseres Vaters zum Ausdruck kommt. Rezessive Allele bei Vorhandensein von dominanten Allelen haben keine direkte Auswirkung, können aber in zukünftigen Generationen eine Rolle spielen.

Um die autosomale Dominanz zu verdeutlichen, wollen wir kurz den Unterschied zwischen einem Gen, einem Allel und einem Chromosom erläutern.

Die Chromosomen enthalten den gesamten genetischen Plan für einen Organismus, der sich aus gemeinsamen Informationen der Eltern zusammensetzt. Wir enthalten exakte Kopien der DNA beider Elternteile, und unsere DNA ist eine Mischung daraus.

Ein Gen ist eine Länge der DNA, die ein genetisches Merkmal oder eine bestimmte Eigenschaft bestimmt, wie zum Beispiel die Neigung, bestimmte Krebsarten zu entwickeln. Entweder werden wir mit diesen Merkmalen geboren, oder Schäden an unserer DNA können dazu führen, dass sich bestimmte Merkmale im Laufe der Zeit ausbilden. Unser Genotyp ist für die Merkmale in unserer DNA verantwortlich. Dominante und rezessive Gene entscheiden darüber, ob diese Merkmale ausgeprägt werden oder nicht. Ein exprimiertes Gen, in der Regel das dominante Gen, verursacht einen Phänotyp – ein funktionelles oder sichtbares Merkmal.

Ein Allel ist ein ganz bestimmter Teil eines Gens oder Chromosoms, der sich an derselben Stelle befindet. Für jedes Gen gibt es zwei Allele – eines von jedem Elternteil. Während ein Gen die Augenfarbe bestimmen kann, bestimmen verschiedene Allele die genaue Farbe. Wenn eines Ihrer Gene das Merkmal der Blutgruppe repräsentiert, entscheiden die Allele darüber, um welche Blutgruppe es sich handelt. Im Falle der autosomalen Dominanz sollte man eigentlich von dominanten Allelen sprechen, da zahlreiche Allele ein einziges Gen ausmachen. Selbst wenn nur ein Allel unter Zehntausenden betroffen ist, hat es das Potenzial, das gesamte Gen zu beeinflussen. Eine autosomal dominante (oder rezessive) Störung wird üblicherweise nach einem betroffenen Gen benannt, aber die Ursache ist auf ein oder mehrere Allele zurückzuführen, die mit diesem Gen verbunden sind.

Der Begriff dominant besagt, dass es sich um einen Fall handelt, in dem ein Allel über ein anderes gewinnt. Nur eine Kopie eines Gens von einem biologischen Elternteil ist notwendig, um einen Phänotyp zu verursachen. Bei einer rezessiven Mutation hingegen müssen beide Elternteile das Gen weitergeben. Ein rezessives Allel kann nicht gewinnen, wenn es gegen ein dominantes Allel antreten muss. Wenn Sie braunes Haar haben, Ihr Vater hat braunes Haar und Ihre Mutter hat blondes Haar, dann stammt das dominante Gen von Ihrem Vater. Ihre DNA enthält sowohl braune als auch blonde Haarallele, aber das braune ist dominant.

Wenn Sie sich dann entscheiden, Kinder mit einem blonden Partner zu haben, dessen Eltern beide blondes Haar haben, besitzt dieser Partner kein dominantes Gen für braunes Haar. Sie besitzen jedoch ein rezessives blondes Gen. Wenn ein Kind die rezessiven Allele von beiden Eltern erbt, wird es blondes Haar haben. Wenn es ein dominantes und ein rezessives Allel – oder einen Satz von Allelen – erbt, wird dieses Kind braunes Haar haben. Der genaue Braunton ist selten vorhersehbar, da so viele verschiedene Allele die Haarfarbe beeinflussen.

Ein einzelnes rezessives Gen verursacht kein beobachtbares Merkmal (Phänotyp), aber ein Erwachsener kann Träger dieses Gens sein. Wenn zwei rezessive Gene mit demselben rezessiven Gen des anderen Elternteils gepaart sind, wird der entsprechende Phänotyp durch zwei rezessive Gene verursacht. Wenn ein dominantes Gen vorhanden ist, wird das rezessive Gen in den Hintergrund gedrängt. In dem obigen Beispiel der autosomalen Dominanz ist blondes Haar rezessiv und braunes Haar dominant. Bei Vorhandensein eines dominanten Gens für braunes Haar wird das Gen für blondes Haar nicht exprimiert.

In manchen Fällen kann eine autosomal dominante Störung eine Zeit lang verborgen bleiben. Bevor wir den genetischen Fingerabdruck kannten, dachten wir, dass manche Krankheiten nicht genetisch bedingt sind, sondern durch die Umwelt verursacht werden. Die Huntington-Krankheit beispielsweise ist eine autosomal-dominante, fortschreitende Hirnstörung, die Kognition, Emotionen und Bewegung beeinträchtigt, aber nur, wenn das Gen ein bestimmtes Mutationsstadium erreicht hat. Ein Elternteil kann das Gen weitergeben, ohne dass die Krankheit jemals diagnostiziert wurde, weil sein Huntington-Gen die Schwelle, die die Symptome auslöst, noch nicht überschritten hat.

Mit unserem heutigen Wissen über den genetischen Fingerabdruck ist es nun möglich, zu erkennen, ob jemand das Gen hat, lange bevor Symptome auftreten, aber es kann nicht vorhergesagt werden, ob diese Person sie entwickeln wird oder nicht. Wir wissen jetzt, dass die Huntington-Krankheit eine autosomal dominante Krankheit mit einer Besonderheit ist. Eine betroffene Person hat ein mutiertes Gen von einem betroffenen Elternteil geerbt, aber dieser Elternteil hat möglicherweise nie sichtbare Anzeichen der Krankheit gezeigt. Der Elternteil ist kein Überträger – es ist nicht möglich, ein autosomal dominantes Gen zu tragen.

Nur wenn eine bestimmte Anzahl von Mutationen aufgetreten ist, vielleicht teilweise aufgrund von Umwelteinflüssen, treten die ersten Symptome auf. Unsere Umwelt kann eine Störung ebenso auslösen wie das Vorhandensein eines dominanten Gens. Ein paar davon sind in der Abbildung dargestellt.

Autosomale Dominanz vs. geschlechtsgebundene DominanzLinked Dominance

Autosomale Dominanz und geschlechtsgebundene Dominanz können dazu beitragen, vorherzusagen, wie sich die Nachkommen entwickeln werden, betreffen aber unterschiedliche Arten von Chromosomen. Das Geschlecht von Menschen und Säugetieren wird dadurch bestimmt, welches Geschlechtschromosomenpaar (X und Y) im Genom einer Person vorhanden ist. Weibchen haben zwei X-Chromosomen (XX), Männchen ein X und ein Y (XY).

Das Geschlecht der Nachkommen wird durch das Vorhandensein von XX- oder XY-Chromosomen bestimmt; es besteht eine 50-prozentige Chance, dass sie XX- oder XY-Phänotypen aufweisen – Mädchen bzw. Jungen. Eine Frau kann keine rezessiven oder dominanten Gene des Y-Chromosoms tragen, da eine Frau kein Y-Chromosom hat; dies ist bei Männern, die sowohl X- als auch Y-Chromosomen haben, nicht der Fall. Jedes visuelle oder funktionelle Merkmal, das durch Allosomen verursacht wird, wird als geschlechtsgebundenes genetisches Merkmal bezeichnet.

In der folgenden Abbildung können wir verstehen, wie geschlechtsgebundene Vererbung funktioniert. In diesem Bild kennzeichnet die Farbe Rot ein X-chromosomal rezessives Merkmal. Die Trägerin oben im Diagramm hat ihr rezessives Gen an eine Tochter weitergegeben. Diese Tochter ist ebenfalls Trägerin, da sie ein dominantes X-Chromosom des Vaters besitzt. Der Sohn hat jedoch nur ein X-Chromosom – von seiner Trägermutter. Seine Gene drücken das Merkmal aus, da es kein dominantes X-Gen gibt.

Die Unfruchtbarkeit durch das Y-Chromosom wirkt sich negativ auf die Spermienproduktion aus; diese wird durch das Y-Chromosom gesteuert. Dank der modernen Reproduktionstechnologien können heute auch Männer mit geringer Spermienzahl oder schlechter Spermienqualität Kinder zeugen. Dies bedeutet, dass vererbte Unfruchtbarkeit ein stetig wachsendes Phänomen ist, das an Söhne weitergegeben werden kann. Früher waren diese Männer nicht in der Lage, Kinder zu zeugen, so dass sie dieses Gen nicht weitergeben konnten. Töchter können das Unfruchtbarkeitsgen nicht vererben, da keine Frau ein Y-Chromosom besitzt.

Die X-gebundene Vererbung betrifft beide Geschlechter. Schließlich haben beide Geschlechter mindestens ein X-Chromosom. Bei X-chromosomaler Dominanz können sowohl Männer als auch Frauen betroffen sein. Ein Beispiel für die X-chromosomale Vererbung ist die Hämophilie. Das Center for Disease Control and Prevention hat auf seiner Website ein interessantes Merkblatt über diese geschlechtsgebundene rezessive Erkrankung veröffentlicht. Da Männer nur ein X-Chromosom haben, reicht eine mutierte Kopie des Gens aus, um die Krankheit auszulösen. Da Frauen zwei X-Chromosomen haben, können sie Trägerinnen der Krankheit sein oder die Krankheit haben.

Geschlechtsgebundene dominante Störungen sind extrem selten, kommen aber vor. Ein Beispiel ist das Rett-Syndrom, eine X-chromosomal-dominante Störung, die vor allem Mädchen betrifft.

Der Unterschied zwischen autosomaler und geschlechtsgebundener Dominanz hängt ausschließlich mit der Art der beteiligten Chromosomen zusammen. Die autosomale Dominanz betrifft die zweiundzwanzig nicht geschlechtsspezifischen Chromosomen oder Autosomen. Die geschlechtsgebundene Dominanz betrifft nur das einzelne Geschlechtschromosom oder Allosom. Dominante und rezessive Allelkombinationen kontrollieren jeden Aspekt der Anatomie und Physiologie, mit Ausnahme der geschlechtsgebundenen Merkmale. Das University of Kansas Medical Center hat eine lange Liste genetischer Störungen veröffentlicht, aus der auch hervorgeht, ob jede Krankheit autosomal, allosomal, rezessiv oder dominant ist.

Autosomal dominante Beispiele

Autosomal dominante Beispiele können sich auf Haut-, Haar- und Augenfarbe, das Risiko, bestimmte Krankheiten zu entwickeln, und sogar auf vererbte Verhaltensweisen im Zusammenhang mit neurologischen Merkmalen beziehen. Während viele Diagramme die Chancen oder Wahrscheinlichkeiten zeigen, braune, blaue oder grüne Augen von beiden Eltern zu erben, ist die Augenfarbe das Ergebnis unzähliger Allele und nicht immer vorhersehbar. Für klarere Beispiele ist es besser, sich auf einzelne mutierte Allele zu konzentrieren, da dies den Einfluss anderer genetischer Faktoren ausschließt.

Das Chromosom vier beherbergt das Huntingtin-Protein-Gen (HTT-Gen), das zwischen 10 und 35 Wiederholungen eines bestimmten Codestücks, der so genannten CAG-Trinukleotidwiederholung, enthält. Bei Patienten mit der Huntington-Krankheit treten diese Wiederholungen mindestens 40 Mal auf. Dies könnte auf die Vererbung zurückzuführen sein, doch hat man inzwischen herausgefunden, dass sich die Größe der Wiederholungen in derselben oder in aufeinander folgenden Generationen ändern kann. Nur weil man das HTT-Gen hat, heißt das nicht, dass man die Huntington-Krankheit entwickeln wird. Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei dieser Krankheit um eine autosomal dominante Störung mit einer Besonderheit: Wenn die Forscher herausfinden, was die vermehrten Wiederholungsexpansionen auslöst, können sie die damit verbundenen Krankheiten aufhalten oder sogar heilen. Wiederholungsexpansionen sind die Ursache vieler genetischer Störungen.

Als autosomal dominante Krankheit muss nur ein Elternteil ein Merkmal aufweisen und es an die nächste Generation weitergeben. Im obigen Diagramm wird das Huntingtin-Gen der Mutter durch den Großbuchstaben H dargestellt. Keine Mutation im HTT-Gen (hh) wird durch die nicht schattierten Quadrate dargestellt; die grau schattierten Kästchen zeigen eine Mutation des HTT-Gens (Hh) an.

Es kann sein, dass der Elternteil mit dem mutierten HTT weniger CAG-Trinukleotid-Wiederholungen hat und keine Symptome der Huntington-Krankheit aufweist, aber die dynamische Natur dieses Gens kann bedeuten, dass höhere Wiederholungen zu einem späteren Zeitpunkt im Leben oder während des Lebens eines oder mehrerer Kinder dieses Elternteils auftreten.

Aus dem Diagramm geht klar hervor, dass die Hälfte der Nachkommen eines Hh- und hh-Elternteils ein Risiko für das mutierte Merkmal (Hh) haben. Diagramme, die vererbte Merkmale zeigen, werden oft als Punnet-Quadrate oder Stammbaumdiagramme bezeichnet.

Ein weiteres populäres Beispiel auf dem Gebiet der autosomalen Dominanz ist die polyzystische Nierenerkrankung, bei der sich mehrere Zysten in den Nieren entwickeln und deren Fähigkeit, Abfallprodukte aus dem Blut zu filtern, verringern.

Wie bei der Huntington-Krankheit, die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) das Ergebnis der Vererbung der Krankheit durch einen einzigen Elternteil. In diesem Fall verursacht eine einzige mutierte Kopie des PKD1- oder PKD2-Gens die Krankheit. PKD1 befindet sich auf Chromosom 16, PDK2 auf Chromosom 4. Ein relativ neu entdecktes Gen auf Chromosom 11 kann eine kombinierte polyzystische Nieren- und Lebererkrankung hervorrufen. Wie bei der Huntington-Krankheit sind auch einige Fälle von ADPKD das Ergebnis einer neuen Mutation. Anders als bei Huntington sind auch autosomal rezessive Formen der polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD) möglich.

Autosomal rezessive Beispiele

Autosomal rezessive Beispiele sind Mukoviszidose und Sichelzellenanämie. Die Sichelzellenanämie wird durch eine Mutation im Hämoglobin-Beta-Gen auf Chromosom 11 verursacht; Mukoviszidose ist das Ergebnis einer Mutation in dem Gen, das ein als Transmembran-Leitfähigkeitsregler (CFTR) bekanntes Protein produziert.

Während ein autosomal dominantes Gen bedeutet, dass kein Elternteil nur Träger sein kann, ist dies bei autosomal rezessiven Erkrankungen nicht der Fall. Ein oder beide Elternteile können Genträger sein, wobei letztere Situation oben dargestellt ist. Wenn beide Elternteile Träger einer mutierten Genform sind, besteht ein Risiko von 25 %, dass das Kind beide mutierten Gene aufweist. In diesem Fall fehlt ein dominantes Gen, und das Kind weist den rezessiven Phänotyp auf, z. B. Sichelzellenanämie oder Mukoviszidose.

Wenn nur ein Elternteil Träger ist, ist davon auszugehen, dass 50 % der Nachkommen selbst Träger sind; diese Nachkommen weisen den Phänotyp der Krankheit nicht auf, da ein dominantes, nicht mutiertes Gen vorhanden ist. Mit dieser 50-prozentigen Chance, Träger zu sein, in Kombination mit besseren medizinischen Behandlungen und Reproduktionsmöglichkeiten für betroffene Nachkommen, steigt die Zahl der Menschen mit autosomal rezessiven Phänotypen mit der Zeit an.

Bibliographie