Etiologischer Erreger
β-hämolytische Streptokokken wurden von Lancefield27 auf der Grundlage immunochemischer Unterschiede in ihren Zellwandpolysacchariden in 20 Serogruppen (A bis H und K bis V) eingeteilt. Die β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A sind der häufigste bakterielle Erreger der Tonsillopharyngitis und das einzige Mitglied der Gruppe, das eine ARF auslösen kann. Mehrere zelluläre Komponenten und extrazelluläre Produkte, die von diesen Streptokokken in vivo und in vitro produziert werden, wurden identifiziert.
Das Streptokokkenbakterium besteht aus einem Zytoplasma, das von einer Membran umgeben ist, die überwiegend aus Lipoproteinen besteht. Diese Struktur ist von einer Zellwand umgeben, die sich aus drei Komponenten zusammensetzt. Die Hauptkomponente ist ein Peptidoglykan, das der Zellwand Steifigkeit verleiht. Ein Komplex aus dieser Komponente und dem Zellwandpolysaccharid löst Arthritis und eine wiederkehrende knotige Reaktion aus, wenn er in die Haut von Versuchstieren injiziert wird.28-30 In das Peptidoglykan integriert ist das Zellwandpolysaccharid oder gruppenspezifische Kohlenhydrat, dessen immunochemische Struktur die Serogruppenspezifität bestimmt. Dieses Polysaccharid hat Berichten zufolge antigene Determinanten mit einem Glykopeptid gemeinsam, das im Gewebe der Mitralklappe vorkommt.31 Das M-Protein, das die Zellwand durchquert und sich als haarähnliche Fimbrien nach außen erstreckt, ist Teil eines Mosaiks, zu dem auch die R- und T-Proteine gehören. Das M-Protein ist ein gewundenes Protein mit einer α-helikalen Struktur, die aus einem freien, distalen, hypervariablen Aminoterminus und einem proximalen, in der Zellwand verankerten Carboxylterminus besteht.32 Dieses Protein ist das typspezifische Antigen der GAS.
Mehr als 200 M-Proteine wurden durch Unterschiede in der immunochemischen Zusammensetzung des variablen Aminoterminus identifiziert. Eine wichtige biologische Eigenschaft des M-Proteins ist seine Fähigkeit, die Phagozytose der Streptokokken zu hemmen; diese Wirkung wird durch Antikörper gegen seinen aminoterminalen Bereich neutralisiert. Die Immunität gegen GAS-Infektionen ist daher typspezifisch und beruht auf der Bildung von Antikörpern gegen bestimmte M-Proteine. Bestimmte Serotypen werden mit potenzieller Pathogenität und Virulenz in Verbindung gebracht. Daten, die während eines erneuten Auftretens von ARF gewonnen wurden, bestätigten, dass die Serotypen 3 und 18, insbesondere Stämme, die bei der Kultivierung auf Blutagar mukoide Kolonien bildeten, in erster Linie mit der Krankheit in Verbindung gebracht wurden.33,34 Diese beiden Serotypen und der Serotyp M1 wurden auch mit schweren, invasiven Streptokokken-Erkrankungen der Gruppe A in Verbindung gebracht, einschließlich des Streptokokken-Toxik-Schock-Syndroms.35 Studien haben gezeigt, dass Bakterienstämme, bei denen konservierte Teile des carboxylterminalen Teils des M-Proteinmoleküls auf der Zelloberfläche exponiert sind (Klasse-I-Stämme), mit ARF assoziiert waren, während Stämme, die dieses Merkmal nicht aufwiesen (Klasse II), nicht assoziiert waren.36 Es wurde berichtet, dass Phagen und phagenähnliche Elemente die Quellen für die Variation im Genom eines M18-Isolats, das von einem Patienten mit ARF gewonnen wurde, und eines M1-Stamms waren.37
Die pathogenetische Bedeutung der M-Proteine wird durch Daten gestützt, die darauf hinweisen, dass mehrere Epitope des M-Proteinmoleküls antigenisch mit menschlichem Myokard, Myosin und Hirngewebe kreuzreagieren, was offenbar zu Gewebeentzündungen führt.38,39 Das M-Protein fungiert auch als „Superantigen „40. Diese Befunde deuten darauf hin, dass dieses Streptokokkenmolekül in bestimmten Geweben eine Entzündungsreaktion auslösen kann, indem es als Superantigen „autoimmune“ Antikörper und Gewebeentzündungen durch unspezifische Stimulierung der zellvermittelten Immunität hervorruft.
Der zelluläre Bestandteil des GAS, der in die Pathogenese der Arthritis einbezogen wurde, ist die Hyaluronatkapsel. Wie das M-Protein scheint diese Komponente Epitope zu tragen, die Antikörper auslösen, die mit menschlichem Knorpel und synovialem Hyaluronat kreuzreagieren.41 Einige Studien haben dokumentiert, dass Komponenten der M3- und M18-Epitope Typ-IV-Kollagen, eine Komponente der menschlichen Basalmembran, aggregieren. Diese Reaktion wird bei M3-Stämmen durch die Produktion eines kollagenbindenden Faktors hervorgerufen. M18-Stämme binden Kollagen über die Hyaluronsäurekapsel. Patienten mit ARF weisen höhere Konzentrationen von Antikörpern gegen Kollagen (IV) auf als Kontrollpersonen;42 Mäuse, die mit rekombinantem M3-Protein immunisiert wurden, produzieren Antikörper gegen Kollagen. Zusätzlich zu den zellulären Komponenten haben extrazelluläre Produkte des GAS wichtige biologische Aktivitäten und sind von praktischem Wert für die Diagnose von GAS-Infektionen und deren nicht eitrigen Komplikationen. Bei den meisten dieser Produkte handelt es sich um Proteine mit enzymatischen Eigenschaften, und sie besitzen eine spezifische biologische und antigene Aktivität. Die pyrogenen Streptokokken-Exotoxine (SPEs) A, B, C und F (d. h. der mitogene Faktor) und das Streptokokken-Superantigen (SSA) sind von besonderem Interesse, da sie als Superantigene wirken, die in vitro die Proliferation von T-Lymphozyten und in vivo die Synthese und Freisetzung verschiedener Lymphokine induzieren.38-44 Diese biologische Aktivität spiegelt die Fähigkeit der SPEs wider, gleichzeitig an die Klasse II der großen menschlichen Leukozytenantigene (HLA) der Antigen-präsentierenden Zellen und an die Vβ-Region des T-Zell-Rezeptors zu binden. Die Produktion dieser Exotoxine wird in vivo mit einer fiebrigen Reaktion, einer Veränderung der Membranpermeabilität und einer erhöhten Anfälligkeit für einen Endotoxin-induzierten lethalen Schock in Verbindung gebracht.45 Die selektive Aktivierung von Lymphozyten wurde verschiedenen SPEs zugeschrieben. SPE A aktiviert T-Zellen, die die β-Ketten-Segmente des T-Zell-Rezeptors Vβ8, Vβ12 und Vβ14 tragen, während SPE B T-Zellen aktiviert, die die Segmente Vβ2 und Vβ8 tragen.46 SPE B wurde als eine Cysteinprotease identifiziert, die die Phagozytose hemmt und die Verbreitung des Organismus in vivo fördert. Es induziert auch die Apoptose phagozytischer Zellen.47
Die Häufigkeit der SPE-Gene und ihre Expression variieren unter den Streptokokken der Gruppe A; SPE A wird in 45% der Stämme gefunden, SPE B in fast allen Stämmen und SPE C in 30% der Stämme. SPE A wird von 43 % und SPE B von 76 % der Stämme exprimiert.35,48,49 Die Häufigkeit der SPE A-Gene und ihrer Produkte ist bei den M1- und M3-Serotypen ähnlich.48 Die Assoziation bestimmter Serotypen mit verschiedenen klinischen Manifestationen von Streptokokkeninfektionen, wie z. B. dem toxischen Schocksyndrom, wurde auf die Fähigkeit des infizierenden Stammes zurückgeführt, eines der SPEs zu produzieren.35,46,48 Die Ubiquität der Produktion dieser Toxine macht jedoch die Bestätigung der Spezifität dieser Assoziationen fraglich.49