CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, die alle kleinen Hirnarterien betrifft. Sie verursacht subkortikale Infarkte und Schädigungen der weißen Substanz (Leukoenzephalopathie) und ist auf verschiedene Mutationen des Notch3-Gens auf Chromosom 19 zurückzuführen.
Epidemiologie
Die ursprünglich in Europa beschriebene Krankheit wurde inzwischen in Familien mit sehr unterschiedlichem ethnischen Hintergrund auf allen Kontinenten beobachtet. Gegenwärtig gibt es in Europa mehr als vierhundert Familien. In Frankreich gibt es bisher keine echte epidemiologische Studie über CADASIL. Die Autoren einer Studie, die 2002 im Westen Schottlands durchgeführt wurde, zählten 22 Patienten mit CADASIL aus sieben Familien bei einer Bevölkerung von 1.418.990. Unter Berücksichtigung der Verwandten dieser Patienten, die Träger des mutierten Gens sein könnten, schätzten die Forscher die Prävalenz auf 4,15/100.000 Einwohner. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die Häufigkeit der Krankheit noch unterschätzt wird.
Klinische Beschreibung
Die ersten klinischen Anzeichen, die bei 20 bis 30 % der Patienten beobachtet werden, sind das Auftreten einer Migräne mit Aura, die zwischen dem 20. und 40. Zerebrale Infarkte (ischämische Schlaganfälle) werden bei 70 bis 80 % der Patienten beobachtet, wobei der Beginn meist um das 50. Auch kognitive Störungen (Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, Gedächtnisverlust) treten mehr oder weniger häufig auf. Diese Schwierigkeiten treten sehr früh in der Entwicklung der Krankheit auf, werden aber erst im Alter von 50 bis 60 Jahren bedeutsam. Diese kognitiven Schwierigkeiten können zu einer Veränderung des sozialen Lebens und schließlich zu einer fast durchgängigen Demenz in der Endphase der Krankheit führen, die mit Geh- und Gleichgewichtsstörungen einhergeht. In 10 bis 20 % der Fälle treten auch psychiatrische Störungen auf, und bei 5 bis 10 % der Patienten kommt es zu epileptischen Anfällen.
Migräne mit Aura (d. h. Migräne, die von neurologischen Anzeichen begleitet wird) wird von einem von vier Patienten berichtet. Die Häufigkeit der Migräne ist äußerst variabel und reicht von zweimal pro Woche bis zu einer Migräne alle 3 oder 4 Jahre. Die Symptome der Aura sind, in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit, visuell, sensorisch, aphasisch oder motorisch. Eine visuelle Aura äußert sich in verschiedenen Formen, am häufigsten als flimmerndes Skotom und seltener als verschwommenes Sehen oder als homonyme laterale Hemianopsie. Sprachstörungen während einer Migräneattacke mit Aura lassen sich oft als Ausdrucksschwierigkeiten mit vermindertem Redefluss zusammenfassen.
Mehr als die Hälfte der Patienten leidet an einer Migräne mit atypischer Aura, d.h. einer plötzlich auftretenden Migräne mit Aura, einer � basilären � Migräne oder einer � hemiplegischen � Migräne. In einigen wenigen Fällen können die Migräneanfälle extrem schwerwiegend sein, wie bei der familiären hemiplegischen Migräne. Sie führen zu Episoden von Verwirrung, mangelnder Wachsamkeit, Koma und Hyperthermie (die mehrere Stunden oder Tage andauern können).
Etwa 70 % bis 85 % der Patienten berichten über das Auftreten eines ischämischen Ereignisses, bei dem es sich um eine plötzlich auftretende neurologische Störung handeln kann, die sich in weniger als 24 Stunden zurückbildet (TIA transitorische ischämische Attacke), oder um eine dauerhafte neurologische Störung. In den meisten Fällen weisen diese Anzeichen auf einen leichten Schlaganfall hin, der zu den klassischen Anzeichen führt (lakunäres Syndrom durch den Verschluss einer kleinen Arterie: reines sensorisches Defizit, reines motorisches Defizit oder sensomotorisches Defizit einer Körperseite oder ataktische Hermiparese). Diese Hirninfarkte können auch ohne die üblichen vaskulären Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes oder Hypercholesterinämie) auftreten.
Stimmungsstörungen werden bei einem von fünf Patienten beobachtet. Sie können früh auftreten (bei bis zu 10 % der Patienten), manchmal in der Anfangsphase und zu einer falschen oder verzögerten Diagnose führen. Einige Patienten beschreiben Symptome einer schweren Depression, die auf eine Melancholie hindeuten und sich in einigen wenigen Fällen mit Episoden von Manie abwechseln (dies kann zur Verdachtsdiagnose einer bipolaren Störung führen). Apathie (Antriebslosigkeit) ist je nach Lage der Hirnläsionen ein häufiges Anzeichen der Krankheit. Sie ist nicht immer sekundär zu einer Depression.
Kognitive Störungen (Störungen der exekutiven Funktionen, der Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses) sind sehr häufig, aber im Verlauf der Erkrankung unterschiedlich stark ausgeprägt. Die Beeinträchtigung der exekutiven Funktionen (Planung, Antizipation, Anpassung, Selbstkorrektur und geistige Flexibilität) ist das am häufigsten beobachtete Frühsymptom und kann über viele Jahre hinweg fast unbemerkt bleiben. Die Schädigung der exekutiven Funktionen geht häufig mit Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen einher. Mit zunehmendem Alter wird die Verschlechterung akuter, mit dem Auftreten von Apathie, die oft das auffälligste Merkmal ist, und Defiziten bei den motorischen Funktionen (Aufgaben wie Zeichnen oder Schreiben mit externen Hilfsmitteln), die auf eine diffuse Hirnschädigung hindeuten. Sehr selten kommt es jedoch zu schwerer Aphasie (Sprachstörungen), Apraxie (Störungen des willkürlichen Verhaltens) oder Agnosie (Schwierigkeiten beim Erkennen von Gegenständen, Personen oder Orten mit Sehstörungen), alles Merkmale, die häufig bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden. Das semantische Gedächtnis (in Verbindung mit Wissen) und die Wiedererkennung bleiben oft erhalten. Die Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten tritt in der Regel allmählich auf, oft ohne dass es zu ischämischen Ereignissen kommt. Diese Entwicklung kann daher auf eine degenerative Erkrankung hindeuten. Manchmal verschlechtert sich der Zustand des Patienten plötzlich und schubweise.
Demenz (kognitive Schwierigkeiten, die den Alltag des Patienten beeinträchtigen und zu einem Verlust der Unabhängigkeit führen) wird bei einem Drittel der Patienten beobachtet, insbesondere nach dem 60. Ihre Häufigkeit nimmt mit dem Alter zu, und etwa 60 % der Patienten über 60 Jahre haben eine Demenz. Sie geht oft mit anderen Anzeichen für die Schwere der Erkrankung einher, z. B. Schwierigkeiten beim Gehen, Harninkontinenz und manchmal eine Pseudo-Bulbärparese (Schluckbeschwerden, krampfhaftes Lachen oder Weinen).
Klinischer Verlauf und Prognose
Der typische Krankheitsverlauf beginnt mit dem Auftreten einer Migräne mit Aura im Alter von 30 Jahren, gefolgt von vorübergehenden oder konstituierten ischämischen zerebralen Ereignissen ein Jahrzehnt später und dem allmählichen Auftreten von kognitiven Schwierigkeiten, Gleichgewichts- und Gehproblemen, wenn der Patient sich dem sechzigsten Lebensjahr nähert. Der Verlust der Unabhängigkeit mit motorischen und kognitiven Behinderungen ist nach dem 60. Lebensjahr häufig (Abbildung 1)
Dieses Profil ist nicht konstant, da der Krankheitsverlauf sehr unterschiedlich ist, manchmal auch zwischen mehreren Mitgliedern derselben Familie (d. h. mit derselben genetischen Anomalie). In einigen Fällen kann die Krankheit bereits im Alter von 40 Jahren zu einer frühen Behinderung führen, während in anderen Fällen die ersten Anzeichen der Krankheit erst im Alter von 70 Jahren auftreten können.
Abbildung1: Eine Zusammenfassung des natürlichen Krankheitsverlaufs
Diagnose
Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist für die Diagnose dieser Krankheit unerlässlich. Abnormale MRT-Signale (Anomalien in der weißen Substanz des Gehirns) werden manchmal vor dem Auftreten der ersten Krankheitssymptome entdeckt. Diese Anomalien treten zwischen dem 20. und 35. Lebensjahr auf und können daher in dieser Altersgruppe inkonsistent bleiben. Nach dem 35. Lebensjahr hingegen weisen alle Träger des mutierten Gens MRT-Anomalien auf, die auf die Krankheit hindeuten, unabhängig davon, ob sie Symptome haben oder nicht. Das völlige Fehlen von MRT-Anomalien nach dem 35. Lebensjahr sollte die Diagnose in Frage stellen.
Es können mehrere Arten von Anomalien beobachtet werden (Abbildung 2).
Abbildung 2: Darstellung der MRT-Anomalien, die in den folgenden Sequenzen entdeckt werden: FLAIR (A), T1 (B) und Gradientenecho (C)
Die Hypersignale der weißen Substanz (A) sind konstant, wenn wesentliche Krankheitssymptome vorhanden sind. Sie werden auf T2-gewichteten Sequenzen beobachtet, die ausgedehnte hyperintense Bereiche in der weißen Substanz des Gehirns in Verbindung mit fokalen Anomalien in den tiefen grauen Kernen, dem Thalamus und dem Hirnstamm zeigen. Das Ausmaß der Hypersignale in der weißen Substanz ist variabel und nimmt mit dem Alter zu. Bei Patienten unter 40 Jahren sind die Signalanomalien meist punktförmig oder knotig und symmetrisch verteilt. Mit fortschreitender Erkrankung werden die Hypersignale konfluent und erstrecken sich über die gesamte weiße Substanz. Das Vorhandensein dieser Signalanomalien in den vorderen Schläfenlappen (bei mehr als 2 von 3 Patienten) ist aus diagnostischer Sicht sehr wichtig, da sie sehr spezifisch sind. Bei zerebralen Arterienerkrankungen, die durch Bluthochdruck oder Diabetes verursacht werden, treten sie in der Regel nicht auf.
Lakunäre Infarkte (B) werden auf T1-gewichteten Bildern in Form von begrenzten Zonen mit hypointensem Signal nachgewiesen. Sie sind punktförmig oder breiter, je nach dem Hohlraum, der sich als sekundäres Merkmal nach einem kleinen Infarkt bildet. Diese Läsionen werden bei etwa zwei von drei Patienten mit Anomalien in der weißen Substanz des Gehirns beobachtet. Sie treten in der weißen Substanz, in den tiefgrauen Kernen und im Hirnstamm auf. Das Gesamtvolumen dieser Läsionen korreliert stark mit dem klinischen Schweregrad der Erkrankung.
Mikroblutungen (C) werden im Durchschnitt bei einem von drei Patienten mit Gradientenechosequenzen oder (T2*-Sequenzen) gesehen, da sie sehr empfindlich auf die Ansammlung von Hämoglobin-Nebenprodukten im Hirngewebe reagieren. Die Blutungen verursachen in der Regel keine spezifischen Anzeichen, aber ihr Vorhandensein scheint in den meisten Fällen mit einer größeren Schädigung der Gefäßwand und einem höheren Schweregrad der Erkrankung verbunden zu sein.
Diagnose
CADASIL ist eine familiäre Erbkrankheit. Der Vererbungsmodus ist autosomal-dominant (mit gleicher Häufigkeit bei männlichen und weiblichen Patienten, 50 % der Kinder einer erkrankten Person haben die genetische Anomalie) (Abbildung 3).
Abbildung 3: Stammbaum mit Darstellung der autosomal-dominanten Vererbung und der Ergebnisse der MRT-Untersuchung.
Die Diagnose sollte mit Patienten besprochen werden, die symmetrische Läsionen in der weißen Substanz des Gehirns und eine klinische Anamnese von Migräne mit Aura, TIA oder Hirninfarkt, Stimmungsschwankungen oder kognitiven Schwierigkeiten unerklärlichen Ursprungs aufweisen.
Es ist wichtig, die Patienten zu befragen und bei anderen Familienmitgliedern, die auf die Krankheit hindeuten, nach klinischen Anamnesen zu suchen. Eine Anamnese der Multiplen Sklerose (bei jungen Patienten wird nach einem ersten klinischen Ereignis manchmal fälschlicherweise eine Multiple Sklerose diagnostiziert), zerebrale vaskuläre Ereignisse oder eine allmählich einsetzende Demenz mit motorischen Defiziten bei Verwandten sollten auf eine familiäre Vorgeschichte einer Erkrankung der kleinen Hirngefäße hinweisen. Das völlige Fehlen einer Familienanamnese sollte jedoch nicht dazu führen, dass die Diagnose verworfen wird, da die Möglichkeit besteht, dass eine neue Mutation in dem verantwortlichen Gen neue, sporadische Fälle verursacht.
Das Vorhandensein eines T2- oder FLAIR-Hypersignals im MRT mit symmetrischer Verteilung in der weißen Hirnsubstanz, insbesondere in den vorderen Schläfenlappen, erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Diagnose (CADASIL) aufgrund der spezifischen Natur dieser Zeichen.
Die Suche nach anderen Ursachen für eine Schädigung der kleinen Hirnarterien (Standard-Bluttest, Suche nach einem Entzündungssyndrom, Suche nach vaskulären Risikofaktoren mit Tests auf Hypercholesterinämie, Homocysteinämie oder Nüchternglukose oder Ultraschalluntersuchungen der Hals- und Hirnarterien) ist meist negativ.
Bei starkem Verdacht auf die Diagnose sollte eine konventionelle Angiographie wegen des Risikos schwerer neurologischer Symptome (starke Kopfschmerzen, Migräne mit ausgeprägter Aura), die in einigen Fällen schwerwiegend sein können, vermieden werden. Diese Untersuchung ist in der Regel unauffällig, obwohl sie manchmal Verengungen der kleinen Arterien zeigen kann. Eine MRT-Untersuchung ist vorzuziehen, wenn der Zustand der mittleren und großen Arterien untersucht werden soll.
Um die Diagnose zu bestätigen, muss immer ein Gentest durchgeführt werden. Bei dem betroffenen Gen handelt es sich um das Notch3-Gen, das auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 liegt. Es besteht aus 33 Exons, darunter 23 Exons (2 bis 24), die für EFG-ähnliche Motive mit sechs Cysteinresten kodieren. Bisher wurden alle Mutationen, die für die Krankheit verantwortlich sind, innerhalb dieser Exons (Exon 2 bis 24) lokalisiert. Die Mutationen sind sehr stereotyp und führen alle zur Addition oder zum Verlust eines Cysteins in einem der EGF-ähnlichen Motive. Das Vorhandensein einer solchen Mutation bestätigt die Diagnose der Krankheit zweifelsfrei. In der französischen Bevölkerung liegt die Mutation in 70 % der Fälle in den Exons 3 oder 4 des Notch3-Gens, während in 90 % bis 95 % der Fälle die Mutation in einem der folgenden 12 Exons lokalisiert ist: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 oder 20. Ist in der Familie des Patienten keine Mutation bekannt, werden zuerst die Exons 3 und 4 (70 % Sensitivität) getestet, gefolgt von den Exons 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 oder 20 (95 % Sensitivität). Wenn es sehr starke Hinweise auf die Diagnose gibt (daher die Wichtigkeit der Übermittlung der klinischen Daten und der MRT-Untersuchung) und wenn die vorangegangene Analyse negativ war, kann das Screening bei einer sehr kleinen Zahl von CADASIL-Patienten auf die letzten mutierten Exons des Gens ausgedehnt werden. Die Sensitivität des Screenings der 23 Exons, die für die EGF-Bereiche im Notch3-Gen kodieren, wird auf nahezu 100 % geschätzt.
Die Diagnose kann selten durch eine Hautbiopsie (Stanzbiopsie) gestellt werden, die den Zustand der kleinen Gefäße zeigt. Es gibt zwei mögliche Ansätze – eine Untersuchung der Gefäße unter dem Elektronenmikroskop, bei der die für die Krankheit charakteristische Anhäufung in der Wand kleiner Gefäße, das so genannte GOM (granula osmiophilic material), sichtbar wird, oder eine Untersuchung mit einem Anti-Notch3-Antikörper, der unter dem Mikroskop die Anhäufung von Notch3-Protein in der Gefäßwand sichtbar macht. Beide Methoden sind sehr empfindlich, aber technisch ziemlich schwierig anzuwenden. Derzeit werden diese Tests immer seltener durchgeführt, da die molekularen Tests einfacher geworden sind.
Eine genetische Diagnose ist möglich, bevor die Symptome der Krankheit bei den anderen Mitgliedern einer betroffenen Familie auftreten. Genetische Tests werden jedoch nur bei gesunden Personen ohne klinische Anzeichen der Krankheit und ohne vorherige Tests im Rahmen einer spezialisierten multidisziplinären Beratung durchgeführt. Nach einer neurologischen Untersuchung (Neurologe), einer psychologischen Bewertung (Gespräch mit einem Psychologen) und einer genetischen Beratung (Genetiker) wird der Antrag des Patienten von allen Fachleuten gemeinsam beurteilt, und es wird eine Bedenkzeit von mehreren Wochen vor einer Blutuntersuchung vorgeschlagen. Der Patient kann beantragen, während des gesamten Verfahrens nicht über die Ergebnisse des Tests informiert zu werden, bis die endgültigen Ergebnisse vorliegen. Sobald die Ergebnisse vorliegen, wird stets eine klinische und psychologische Nachsorge vorgeschlagen.
Bei Minderjährigen, die symptomfrei sind, werden derzeit keine Gentests durchgeführt.
Ätiologie/Pathophysiologie
Die Symptome der Krankheit werden hauptsächlich durch die Läsionen im Gehirn hervorgerufen, die im Verlauf der Krankheit auftreten. Die in der weißen Substanz beobachteten Läsionen entsprechen einer Demyelinisierung (Verlust der Myelinscheiden, die von den Oligodendrozyten in der weißen Substanz gebildet werden) und einem Verlust von Axonen in den Nervenzellen des Gehirns. Diese Läsionen sind mit kleinen Infarkten verbunden, die vor allem tief im Inneren des Gehirns auftreten und auf eine Unterbrechung des Blutflusses in einem von einer kleinen Arterie versorgten Gebiet zurückzuführen sind. Die Infarkte können einen kleinen Hohlraum oder ein Loch hinterlassen, das als � lacune � bezeichnet wird. Bei einem Drittel der Patienten können auch Spuren von winzigen Blutungen sichtbar sein. Die neuesten Studien zur zerebralen Bildgebung zeigen, dass es vor allem die Anhäufung kleiner Infarkte im Gehirn ist, die die Schwere der Erkrankung bei CADASIL erklärt.
Die Läsionen in der weißen Substanz und die tiefen Infarkte sind auf eine Verringerung der zerebralen Durchblutung zurückzuführen. Eine Verminderung der Hirndurchblutung wurde in der weißen Substanz und manchmal auch diffuser im Gehirn der Patienten beobachtet. Die permanente Verringerung der Durchblutung (und damit der Sauerstoffversorgung durch die roten Blutkörperchen) scheint mit dem Fortschreiten der Krankheit immer stärker zu werden, was die allmähliche Anhäufung von Hirnläsionen und die zunehmende Schärfe der Symptome erklärt.
CADASIL ist eine Krankheit, die hauptsächlich die Wände der kleinen Arterien (Arteriolen) im Gehirn und in anderen Organen betrifft. In vielen Fällen verdicken sich die Arterienwände, in einigen Fällen werden sie faserig. Die glatten Muskelzellen in der zentralen Schicht der Gefäßwand (Media) sind abnormal oder verschwinden allmählich. Um sie herum befindet sich eine körnige Substanz namens GOM (granulares osmiophiles Material), die typisch für die Krankheit ist und unter dem Elektronenmikroskop sichtbar wird. Der genaue Ursprung der GOM-Ablagerungen ist derzeit noch unbekannt. Neuere Arbeiten haben gezeigt, dass sich ein Teil des Notch3-Gens, eines Rezeptors auf der Oberfläche der Membranen glatter Muskelzellen, in der Nähe des GOM in den Gefäßwänden ablagert. Jüngste Untersuchungen an Menschen und Mäusen mit dieser genetischen Anomalie zeigten, dass sich die Wand der kleinen Arterien nicht normal zusammenzieht oder erweitert. Möglicherweise führt die Verengung bestimmter Gefäße zusätzlich zu dieser abnormen Reaktion zu dem bei CADASIL-Patienten beobachteten Durchblutungsverlust.
Wir wissen noch nicht, warum Mutationen im Notch3-Gen, die zu einer Anomalie im Notch3-Rezeptor der glatten Muskelzelle im Blutgefäß führen, auch zu einer Anhäufung von Eiweiß, dem Auftreten von GOM und der Degeneration der glatten Muskelzellen in der Gefäßwand führen. Die wichtige Rolle des Notch3-Gens bei der Entwicklung der kleinen Arterien ist jedoch eindeutig nachgewiesen.
Behandlung
Bislang ist keine spezifische vorbeugende Behandlung dieser Krankheit bei CADASIL-Patienten bekannt. Wegen des Auftretens von Hirninfarkten wird traditionell Aspirin als Sekundärprävention eingesetzt, aber der Nutzen dieser Behandlung bei bereits bestehender Erkrankung ist nicht belegt. Das mögliche Auftreten von intrakraniellen Blutungen, auch wenn sie selten sind, legt nahe, dass der Einsatz von Antikoagulantien andererseits riskant wäre.
Bei Migräne mit Aura werden Vasokonstriktoren wegen des theoretischen Risikos einer Verminderung des zerebralen Blutflusses bei Patienten in einem prekären hämodynamischen Zustand mit vermindertem zerebralen Blutfluss nicht empfohlen. NSAIDs und Analgetika werden daher als Erstbehandlung der Migräne empfohlen.
Der Nutzen von Acetylcholinesterase-Hemmern wurde kürzlich als Mittel zur Unterstützung von Patienten mit kognitiven Schwierigkeiten untersucht. In dieser Studie wurde kein signifikanter Behandlungseffekt von Donepezil auf die Kognition festgestellt, wie sie durch die primäre Wirksamkeitsmessung bewertet wurde, aber es wurden Verbesserungen bei verschiedenen Messungen der Exekutivfunktion festgestellt.
Alle blutdrucksenkenden Behandlungen (Neuroleptika, Antihypertensiva) müssen mit Vorsicht eingesetzt werden, da bei Patienten mit verminderter zerebraler Durchblutung das Risiko einer Verringerung des zerebralen Blutflusses besteht.
Andererseits ist Physiotherapie unerlässlich und muss in großem Umfang verschrieben werden, wenn motorische Anzeichen und Schwierigkeiten beim Gehen und Gleichgewicht vorhanden sind, insbesondere nach einem Schlaganfall. Zur Verbesserung der Kommunikations- und Sprachfähigkeit wird bei Bedarf Logopädie verordnet.
Psychologische Unterstützung ist in jedem Stadium der Krankheit von entscheidender Bedeutung, sowohl für den Patienten als auch für die Familie und die Betreuer. Sie sollte Möglichkeiten des Umgangs mit den psychischen Folgen der neurologischen Ausfälle, eine Bewertung der direkt mit der Krankheit zusammenhängenden psychischen Störungen, Möglichkeiten des Umgangs mit den Folgen der Behinderung innerhalb der Familie und psychologische Beratung aufgrund des familiären und erblichen Charakters der Krankheit umfassen.
Forschung
Die aktuelle Forschungsarbeit umfasst zwei Bereiche:
1) Im klinischen Bereich müssen alle klinischen und MRT-Parameter definiert werden, die erforderlich sind, um in Zukunft therapeutische Tests für eine seltene Krankheit durchzuführen, die sich langsam und über mehrere Jahrzehnte hinweg entwickelt, und um einen besseren Einblick in die prognostischen Faktoren und die Faktoren zu gewinnen, die die unterschiedlichen Schweregrade dieser Krankheit erklären könnten. 2) Es müssen die molekularen Mechanismen erforscht werden, die von der genetischen Abnormalität im Notch3-Gen zu den in den Blutgefäßwänden beobachteten Läsionen führen. Dies geschieht anhand von Tiermodellen der Krankheit.