Die plattformübergreifende Analyse identifizierte vier Hauptcluster des papillären Nierenzellkarzinoms (RCC). Bei Cluster C1 handelte es sich überwiegend um papilläres Nierenzellkarzinom vom Typ 1, das stark mit einer Zunahme von Chromosom 7 und 17, einer MET-Mutation und einem frühen Stadium der Tumorentwicklung assoziiert war. Bei Cluster C2a handelte es sich überwiegend um papilläres Nierenzellkarzinom des Typs 2 im Frühstadium, während Cluster C2b ausschließlich aus papillärem Nierenzellkarzinom des Typs 2 und unklassifiziertem Nierenzellkarzinom bestand und mit einem höheren Tumorstadium und Mutationen der Gene SETD2, PBRM1 und BAP1 assoziiert war. Cluster C2c bestand ausschließlich aus Typ-2- und unklassifizierten papillären Nierenkrebsen und wies den CpG-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP) auf. Das beste Überleben wurde mit den Clustern C1 und C2a assoziiert, während Patienten mit Tumoren des Clusters C2b ein schlechteres Überleben hatten. Cluster C2c war mit der schlechtesten Überlebensrate assoziiert.
Das Nierenzellkarzinom (RCC), die häufigste Form von Nierenkrebs bei Erwachsenen, ist keine einheitliche Krankheit, sondern vielmehr eine Ansammlung verschiedener Tumorarten, die durch unterschiedliche genetische Veränderungen im selben Gewebe entstehen. Papilläres Nierenzellkarzinom macht 15 bis 20 Prozent der Nierenkrebsdiagnosen aus und kann sich als aggressiver, einzelner Tumor oder als mehrere, langsam wachsende Tumore manifestieren.
Das papilläre Nierenzellkarzinom selbst hat zwei Hauptuntertypen, Typ 1 und Typ 2, die histologisch unterschieden werden. Über die genetischen Grundlagen des nicht erblichen papillären Nierenzellkarzinoms ist derzeit wenig bekannt, und die Behandlung der Patienten richtet sich lediglich nach dem Stadium der Erkrankung. Wird die Krankheit frühzeitig erkannt, kann sie in der Regel chirurgisch geheilt werden. Für eine fortgeschrittene Erkrankung gibt es jedoch keine wirksamen Behandlungsformen. Um einen Einblick in diese komplexe Nierentumorart zu erhalten, führten Dr. W. Marston Linehan, Leiter der Abteilung für urologische Onkologie des CCR, und zahlreiche Kollegen im Cancer Genome Atlas Research Network eine umfassende Genomanalyse von 161 papillären RCC-Tumoren durch, die im November 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde.
Auf der Grundlage der Tumorhistologie identifizierten die Forscher 75 Tumore des Typs 1, 60 Tumore des Typs 2 und 26 Tumore, die weder dem Typ 1 noch dem Typ 2 zugeordnet werden konnten. Die meisten Tumoren des Typs 1 waren lokalisiert (Stadium I), während die Tumoren des Typs 2 häufiger fortgeschritten oder metastasiert waren (Stadium III oder IV), ein Ergebnis, das mit früheren Studien übereinstimmt. Die Analyse der Chromosomenveränderungen ergab drei Untergruppen.
Eine Gruppe, die hauptsächlich aus Tumoren des Typs 1 und anderen niedriggradigen Tumoren bestand, wies Chromosomenzuwächse auf, insbesondere an den Chromosomen 7 und 17. Die beiden anderen Gruppen umfassten überwiegend Tumoren vom Typ 2. Eine Gruppe wies nur wenige Veränderungen der Genomkopienzahl auf, während die andere mehrere Chromosomenverluste aufwies und mit einem schlechteren Überleben der Patienten verbunden war.
Die Forscher sequenzierten dann die exprimierten Regionen der Genome in 157 der Tumoren, um mögliche Mutationen zu identifizieren. Zu den signifikant mutierten Genen gehörten MET, SETD2, NF2, KDM6A und SMARCB1, die in 24 Prozent der Tumoren verändert waren. Die Auswertung von Genen, die bereits früher mit Krebs in Verbindung gebracht wurden, ergab sechs weitere signifikant mutierte Gene, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 und TP53, wodurch sich die Zahl der Tumoren mit Veränderungen auf 36 Prozent erhöhte. Mehrere der identifizierten Gene sind Bestandteile bekannter krebsassoziierter Signalwege, darunter der Hippo-Signalweg, der SWI/SNF-Komplex und Chromatinmodifikationskomplexe, und waren sowohl bei Tumoren vom Typ 1 als auch vom Typ 2 mutiert. Sie identifizierten auch Genfusionen, an denen TFE3 und TFEB beteiligt sind, die zuvor mit papillärem Nierenzellkarzinom in Verbindung gebracht wurden.
Als sie die Veränderungen je nach Subtyp des papillären Nierenzellkarzinoms untersuchten, fanden die Wissenschaftler mehrere Veränderungen, die für jeden Subtyp spezifisch waren. So wurden beispielsweise die meisten MET-Mutationen bei Tumoren des Typs 1 festgestellt. Dazu gehörte die Expression eines alternativen MET-RNA-Transkripts, das zu einer ligandenunabhängigen Aktivierung von MET führen kann. Im Gegensatz dazu wurden Veränderungen in CDKN2A, die auf den Verlust von Chromosom 9p21 zurückzuführen sind, sowie Mutationen in SETD2, BAP1 und PBRM1 mit Typ-2-Tumoren in Verbindung gebracht. Die Forscher identifizierten auch zahlreiche Loci mit somatisch erhöhter DNA-Methylierung in neun Tumoren, die in vergleichbarem gesundem Gewebe unmethyliert waren, was sie als CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) bezeichneten. Acht dieser Tumoren gehörten zum Typ 2, und Patienten mit CIMP-assoziierten Tumoren waren bei der Diagnose jünger und hatten eine deutlich geringere Überlebenschance.
Durch die Kombination von Analysen der Kopienzahlveränderungen, der DNA-Methylierung, der Boten-RNA- und Mikro-RNA-Spiegel sowie der Proteinexpression identifizierten die Forscher vier Tumorcluster. Cluster C1 war mit Tumoren des Typs 1 angereichert und wurde mit einem Zuwachs von Chromosom 7, einer MET-Mutation und einem frühen Stadium der Tumorentwicklung in Verbindung gebracht. Bei Cluster C2a handelte es sich überwiegend um Typ-2-Tumoren, die jedoch ebenfalls mit einem frühen Stadium der Tumorentwicklung und einem DNA-Methylierungsmuster, dem so genannten Cluster 2, in Verbindung gebracht wurden. Tumorcluster C2b bestand ausschließlich aus Typ 2 und unklassifizierten papillären RCCs und war mit einer fortgeschrittenen Tumorentwicklung, einer SETD2-Mutation und einem zweiten Methylierungsmuster, Cluster 1, verbunden. Schließlich bildeten die CIMP-assoziierten papillären Nierenkarzinome Cluster C2c. Ein Unterscheidungsmerkmal von Tumoren des Typs 2, das aus der kombinierten Analyse hervorging, war die verstärkte Expression des NRF2-Antioxidans-Response-Element (ARE)-Stoffwechselweges, was durch die Expression des bekannten NRF2-ARE-Gens NQO1 verdeutlicht wird. Die Expression von NQO1 war in Tumoren des Clusters C1 am geringsten, in Tumoren der Cluster C2a und C2b mittelmäßig und in Tumoren des Clusters C2c am höchsten. Interessanterweise war eine erhöhte NQO1-Expression mit einer geringeren Überlebensrate verbunden.
Die Wissenschaftler stellten fest, dass bei einigen Tumoren keine offensichtlichen krebsauslösenden Mutationen vorlagen. Die manuelle Auswertung ergab bei 27 Prozent der Tumoren Mutationen in bekannten krebsassoziierten Genen, darunter PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 und die MLL- und ARID-Familien. Die Mehrheit der verbleibenden 37 Tumoren gehörte zum Typ 1 und wies einen Zuwachs von Chromosom 7 auf, der bei einer Reihe anderer Tumorarten beobachtet wird und ein treibendes Ereignis sein könnte, da er mit einer erhöhten MET-Expression verbunden ist. Weitere Gene auf Chromosom 7, darunter EGFR, verhindern jedoch die endgültige Identifizierung des spezifischen Treibergens in diesen Tumoren.
Zusammengenommen ergaben die von den Forschern durchgeführten Analysen, dass es sich bei papillärem Nierenzellkarzinom vom Typ 1 und Typ 2 um zwei unterschiedliche Erkrankungen handelt und dass Typ 2 in drei Untergruppen unterteilt werden kann. Diese verbesserte Klassifizierung des papillären Nierenzellkarzinoms kann zur Entwicklung spezifischerer, gezielterer Therapien sowie zur Verbesserung der Krankheitsbewältigung und der Gestaltung klinischer Studien führen.
Zugehörige Ressourcen:
Finden Sie offene klinische Studien in unserer Abteilung für Urologische Onkologie.
Ergänzende Daten im NCI Genomic Data Commons
Um mehr über das papilläre Nierenzellkarzinom zu erfahren, besuchen Sie:
Papilläres Nierenzellkarzinom
Papilläres Nierenzellkarzinom – My Pediatric and Adult Rare Tumor Network
Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom