Es gibt seltene Krankheiten, die Forscher in ihren Bann ziehen und nicht mehr loslassen, und die ungewöhnliche Knochenkrankheit namens Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) hat Aris Economides schon lange in ihren Bann gezogen. „Wenn man einmal damit konfrontiert ist, kann man nicht mehr zurücktreten und es vergessen“, sagt der Funktionsgenetiker, der das Programm für Skeletterkrankungen bei Regeneron Pharmaceuticals in Tarrytown, New York, leitet. „
Die wenigen tausend Menschen, die weltweit an FOP erkrankt sind, leben in zermürbender Ungewissheit: Einige ihrer Muskeln oder anderen Weichteile verwandeln sich regelmäßig und abrupt in neue Knochen, die Teile ihres Körpers dauerhaft unbeweglich machen. Gelenke wie Ellbogen oder Knöchel können an Ort und Stelle eingefroren werden; die Bewegung des Kiefers kann behindert und der Brustkorb fixiert werden, was das Essen oder sogar das Atmen erschwert.
Zwanzig Jahre, nachdem er zum ersten Mal über FOP stolperte, berichten Economides und seine Kollegen heute, dass die Genmutation, die 97 % der Betroffenen teilen, die Symptome auf eine andere Weise auslösen kann als bisher angenommen – durch ein einziges Molekül, das bisher nicht als Verdächtiger in Betracht gezogen wurde. Und rein zufällig hatte Regeneron eine Behandlung für dieses spezielle Target in seinen Kühltruhen. Das Unternehmen testete diese potenzielle Therapie, eine Art Protein, das als monoklonaler Antikörper bekannt ist, an Mäusen mit ihrer eigenen Form von FOP, und siehe da, sie hörten auf, unerwünschte neue Knochen zu bilden.
Ob der Antikörper bei Menschen wirken wird, ist noch ungewiss. Regeneron testet ihn weiter und hofft, dass er in klinische Studien überführt werden kann, sobald er bereit ist. Forscher, die sich mit der Erkrankung befassen, begrüßen die neuen Erkenntnisse des Unternehmens. „Ich war wirklich überrascht“, dass sich das defekte Gen auf diese Weise verhält, sagt Eileen Shore von der University of Pennsylvania, eine Genetikerin und Zell- und Molekularbiologin, die 2006 maßgeblich an der Entdeckung des FOP-Gens beteiligt war (Science, 28. April 2006, S. 514). „Jeder, den ich kenne und mit dem ich gesprochen habe, ist überrascht.“
Economides erfuhr erstmals 1996 von FOP, kurz nachdem er ein Postdoc-Stipendium bei Regeneron, einem jungen Biotech-Unternehmen, das sich auf neurologische Erkrankungen spezialisiert hatte, abgeschlossen hatte. Die dortigen Forscher untersuchten ein Protein bei Tieren und stellten fest, dass es den Knochenaufbau stoppen könnte, was sie auf die FOP aufmerksam machte. Obwohl dieses Protein nicht zu einem Medikament weiterentwickelt wurde, war Economides von einem Bild beeindruckt, das er zufällig von Harry Eastlack sah, einem FOP-Patienten, der sein Skelett mit den vielen zusätzlichen Schichten des Knochenwachstums dem Mütter-Museum in Philadelphia, Pennsylvania, gespendet hatte. Economides lernte einige Menschen mit FOP kennen, deren Geschichten ihn nicht mehr losließen, auch wenn er die FOP-Forschung vorübergehend hinter sich ließ.
Im Jahr 2006 entdeckten Forscher den Gendefekt, der hinter FOP steckt: eine mutierte Version des Gens ACVR1, das bei Patienten eine überaktive Form eines Zelloberflächenproteins, eines so genannten Transmembranrezeptors, produziert. Die normale Version des Rezeptors reagiert auf sein natürliches Partnermolekül, einen so genannten Liganden, indem sie Signale in die Zellen sendet, die das Knochenwachstum anregen.
Aber Economides blieb rätselhaft, wie genau das defekte Gen bei FOP ein so auffälliges Knochenwachstum verursacht. Im Jahr 2012 ging Regeneron diesem Rätsel auf den Grund. Eine Frage war, ob der mutierte ACVR1-Rezeptor bei FOP den Liganden benötigt, um das übermäßige Knochenwachstum auszulösen, oder ob die bescheidene, fortwährende Aktivität des Rezeptors selbst neue Knochen auslösen kann. Um das herauszufinden, verabreichten er und seine Kollegen FOP-Mäusen ein Medikament, das diese Ligand-Rezeptor-Interaktion blockierte. Die Mäuse blieben weitgehend gesund, was darauf hindeutet, dass der Ligand für die Bildung von überschüssigem Knochen notwendig ist.
Aber nun stand Economides vor einem weiteren Rätsel. Es gibt viele potenzielle Liganden für diesen speziellen Rezeptor, und obwohl er sie alle bei den Mäusen blockiert hatte, konnte er das beim Menschen nicht tun, ohne möglicherweise in lebenswichtige Signalwege einzugreifen, was zu unzähligen schweren Nebenwirkungen führen könnte. Er musste genauer werden. Welcher Ligand war der Übeltäter? In Zellstudien stellte das Team überrascht fest, dass eine Familie von Liganden, die sie nie als relevant für FOP angesehen hatten, die so genannten Aktivine, die mutierte Form von ACVR1 anschalteten; Aktivine hemmen normalerweise die Signalübertragung durch den normalen Rezeptor.
Ein weiterer Anhaltspunkt ergab sich aus der Arbeit von Frederick Kaplan an der Universität von Pennsylvania, einem orthopädischen Chirurgen und FOP-Pionier, der sich seit Jahren mit der Krankheit befasst und das Team, das das FOP-Gen entdeckte, mit geleitet hat. Kaplans Forschungen deuteten darauf hin, dass FOP eine entzündliche Komponente hat – und wie sich herausstellte, war einer der Aktivin-Liganden, das so genannte Aktivin A, an der Entzündung beteiligt.
Diese Teile ergaben das folgende Szenario. Bei gesunden Menschen hemmt Aktivin A den normalen ACVR1-Rezeptor und hält so das Knochenwachstum unter Kontrolle. Doch bei Menschen mit FOP, so legen die neuen Experimente nahe, hat Aktivin A die gegenteilige Wirkung auf den mutierten Rezeptor und fördert das Knochenwachstum. Die Arbeit wird heute in Science Translational Medicine veröffentlicht.
Die Puzzleteile passen auch aus einem anderen Grund zusammen: Es ist seit langem bekannt, dass bei FOP-Patienten nach einer Verletzung, und sei es nur eine kleine, wie z. B. ein Stolpern über einen auf dem Boden liegenden Gegenstand, eher Knochen wachsen. Activin A wird nach genau solchen Stößen gebildet – das Protein wird von den Immunzellen ausgeschüttet, wenn es zu einer Verletzung kommt. „Wir wussten, dass Verletzungen eine Rolle spielen, aber wir wussten nicht, was eine Verletzung bewirkt, um den Körper so zu verändern, dass Knochenwachstum entsteht“, sagt Paul Yu, der FOP am Brigham and Women’s Hospital in Boston erforscht und Mitverfasser der neuen Studie ist.
Es bleibt umstritten, ob ein Antikörper, der Aktivin A blockiert, wie ihn Regeneron in seinen Gefrierschränken gelagert und an seinen Mäusen getestet hat, bei FOP-Patienten wirkt. „Wir wissen noch nicht, welche Bedeutung dies für den Menschen hat“, gibt Kaplan zu bedenken. Er versucht nun, die Ergebnisse in Zellen von FOP-Patienten und gesunden Menschen zu überprüfen.