Diagnose und Klassifizierung von Diabetes mellitus

Klassifizierung von Diabetes mellitus und anderen Kategorien der Glukoseregulation

Die Zuordnung eines Diabetestyps zu einer Person hängt oft von den Umständen zum Zeitpunkt der Diagnose ab, und viele Diabetiker lassen sich nicht ohne weiteres einer einzigen Klasse zuordnen. So kann beispielsweise eine Person mit Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM) auch nach der Entbindung noch hyperglykämisch sein und als Typ-2-Diabetikerin eingestuft werden. Oder eine Person, die aufgrund hoher Dosen exogener Steroide an Diabetes erkrankt, kann nach Absetzen der Glukokortikoide normoglykämisch werden, dann aber viele Jahre später nach wiederkehrenden Pankreatitis-Episoden Diabetes entwickeln. Ein anderes Beispiel wäre eine Person, die mit Thiaziden behandelt wird und Jahre später Diabetes entwickelt. Da Thiazide an sich nur selten eine schwere Hyperglykämie verursachen, haben solche Personen wahrscheinlich einen Typ-2-Diabetes, der durch das Medikament verschlimmert wird. Für den Arzt und den Patienten ist es daher weniger wichtig, den jeweiligen Diabetestyp zu benennen, als vielmehr die Pathogenese der Hyperglykämie zu verstehen und wirksam zu behandeln.

Typ-1-Diabetes (Zerstörung der β-Zellen, die in der Regel zu einem absoluten Insulinmangel führt)

Immunvermittelter Diabetes.

Diese Form des Diabetes, die nur 5-10 % der Diabetiker ausmacht und früher unter den Begriffen insulinabhängiger Diabetes, Typ-1-Diabetes oder Jugenddiabetes zusammengefasst wurde, entsteht durch eine zellvermittelte Autoimmunzerstörung der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Zu den Markern der immunologischen Zerstörung der β-Zelle gehören Inselzell-Autoantikörper, Autoantikörper gegen Insulin, Autoantikörper gegen Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD65) und Autoantikörper gegen die Tyrosinphosphatasen IA-2 und IA-2β. Einer und in der Regel mehrere dieser Autoantikörper sind bei 85-90 % der Betroffenen vorhanden, wenn eine Nüchternhyperglykämie erstmals festgestellt wird. Außerdem ist die Krankheit stark mit den HLA-Allelen verbunden, die mit den Genen DQA und DQB verknüpft sind, und wird von den DRB-Genen beeinflusst. Diese HLA-DR/DQ-Allele können entweder prädisponierend oder schützend wirken.

Bei dieser Form des Diabetes ist die Geschwindigkeit der Zerstörung der β-Zellen recht unterschiedlich, bei einigen Personen (vor allem bei Säuglingen und Kindern) ist sie schnell, bei anderen (vor allem bei Erwachsenen) langsam. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen, kann eine Ketoazidose die erste Manifestation der Krankheit sein. Andere haben eine mäßige Nüchtern-Hyperglykämie, die bei einer Infektion oder anderen Belastungen schnell in eine schwere Hyperglykämie und/oder Ketoazidose übergehen kann. Wieder andere, insbesondere Erwachsene, können eine Restfunktion der β-Zellen behalten, die ausreicht, um eine Ketoazidose für viele Jahre zu verhindern; solche Personen werden schließlich von Insulin abhängig, um zu überleben, und sind dem Risiko einer Ketoazidose ausgesetzt. In diesem letzten Krankheitsstadium findet nur noch eine geringe oder gar keine Insulinsekretion mehr statt, was sich in niedrigen oder nicht nachweisbaren C-Peptid-Spiegeln im Plasma zeigt. Der immunvermittelte Diabetes tritt häufig im Kindes- und Jugendalter auf, kann aber in jedem Alter auftreten, sogar im achten und neunten Lebensjahrzehnt.

Die autoimmune Zerstörung der β-Zellen hat mehrere genetische Prädispositionen und hängt auch mit Umweltfaktoren zusammen, die noch nicht genau definiert sind. Obwohl die Patienten selten fettleibig sind, wenn sie sich mit dieser Art von Diabetes vorstellen, ist das Vorhandensein von Fettleibigkeit nicht unvereinbar mit der Diagnose. Diese Patienten neigen auch zu anderen Autoimmunerkrankungen wie Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Addison, Vitiligo, Zöliakie, Autoimmunhepatitis, Myasthenia gravis und perniziöser Anämie.

Idiopathischer Diabetes.

Einige Formen des Typ-1-Diabetes haben keine bekannte Ursache. Einige dieser Patienten haben eine permanente Insulinopenie und neigen zu Ketoazidose, weisen aber keine Anzeichen von Autoimmunität auf. Obwohl nur eine Minderheit der Patienten mit Typ-1-Diabetes in diese Kategorie fällt, sind die meisten von ihnen afrikanischer oder asiatischer Abstammung. Menschen mit dieser Form von Diabetes leiden an einer episodischen Ketoazidose und weisen zwischen den Episoden einen unterschiedlich starken Insulinmangel auf. Diese Form des Diabetes wird stark vererbt, es gibt keine immunologischen Hinweise auf eine Autoimmunität der β-Zellen und sie ist nicht HLA-assoziiert. Ein absoluter Bedarf an Insulinersatztherapie kann bei den betroffenen Patienten kommen und gehen.

Typ-2-Diabetes (von einer überwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem überwiegenden Insulinsekretionsdefekt mit Insulinresistenz)

Diese Form des Diabetes, die ∼90-95 % der Diabetiker ausmacht, wurde früher als nicht insulinabhängiger Diabetes bezeichnet, Typ-II-Diabetes oder Altersdiabetes bezeichnet wird, umfasst Menschen mit Insulinresistenz, die in der Regel einen relativen (und nicht absoluten) Insulinmangel aufweisen. Zumindest anfangs und oft auch lebenslang benötigen diese Menschen keine Insulinbehandlung, um zu überleben. Wahrscheinlich gibt es viele verschiedene Ursachen für diese Form des Diabetes. Obwohl die spezifischen Ursachen nicht bekannt sind, kommt es nicht zu einer autoimmunen Zerstörung der β-Zellen, und die Patienten haben keine der anderen oben oder unten aufgeführten Ursachen für Diabetes.

Die meisten Patienten mit dieser Form von Diabetes sind fettleibig, und die Fettleibigkeit selbst verursacht einen gewissen Grad an Insulinresistenz. Patienten, die nach herkömmlichen Gewichtskriterien nicht fettleibig sind, können einen erhöhten Anteil an Körperfett haben, das vorwiegend im Bauchbereich verteilt ist. Eine Ketoazidose tritt bei diesem Diabetestyp nur selten spontan auf; wenn sie auftritt, dann meist im Zusammenhang mit einer anderen Erkrankung wie einer Infektion. Diese Form des Diabetes bleibt häufig jahrelang unerkannt, da sich die Hyperglykämie allmählich entwickelt und in früheren Stadien oft nicht schwer genug ist, als dass der Patient eines der klassischen Symptome des Diabetes bemerken könnte. Dennoch haben diese Patienten ein erhöhtes Risiko, makro- und mikrovaskuläre Komplikationen zu entwickeln. Während bei Patienten mit dieser Form des Diabetes die Insulinwerte normal oder erhöht erscheinen können, würden die höheren Blutzuckerwerte bei diesen Diabetikern zu noch höheren Insulinwerten führen, wenn ihre β-Zellfunktion normal wäre. Die Insulinsekretion ist also bei diesen Patienten gestört und reicht nicht aus, um die Insulinresistenz zu kompensieren. Die Insulinresistenz kann sich durch eine Gewichtsreduktion und/oder eine pharmakologische Behandlung der Hyperglykämie verbessern, wird aber nur selten wieder in den Normalzustand versetzt. Sie tritt häufiger bei Frauen mit früherem GDM und bei Personen mit Bluthochdruck oder Dyslipidämie auf, und ihre Häufigkeit variiert in verschiedenen rassischen/ethnischen Untergruppen. Er wird oft mit einer starken genetischen Veranlagung in Verbindung gebracht, mehr noch als die Autoimmunform des Typ-1-Diabetes. Die Genetik dieser Diabetesform ist jedoch komplex und nicht klar definiert.

Andere spezifische Diabetesformen

Genetische Defekte der β-Zelle.

Einige Diabetesformen sind mit monogenetischen Defekten der β-Zellfunktion verbunden. Diese Diabetesformen sind häufig durch das Auftreten einer Hyperglykämie in jungen Jahren (im Allgemeinen vor dem 25. Lebensjahr) gekennzeichnet. Sie werden als Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY) bezeichnet und sind durch eine gestörte Insulinsekretion mit minimalen oder keinen Defekten in der Insulinwirkung gekennzeichnet. Sie werden autosomal dominant vererbt. Bislang wurden Anomalien an sechs genetischen Loci auf verschiedenen Chromosomen festgestellt. Die häufigste Form ist mit Mutationen auf Chromosom 12 in einem hepatischen Transkriptionsfaktor, dem so genannten Hepatozytenkernfaktor (HNF)-1α, verbunden. Eine zweite Form ist mit Mutationen im Glucokinase-Gen auf Chromosom 7p verbunden und führt zu einem defekten Glucokinase-Molekül. Glucokinase wandelt Glukose in Glukose-6-Phosphat um, dessen Stoffwechsel wiederum die Insulinsekretion durch die β-Zelle stimuliert. Somit dient die Glucokinase als „Glukosesensor“ für die β-Zelle. Aufgrund von Defekten im Glucokinase-Gen sind erhöhte Plasmaspiegel von Glukose erforderlich, um eine normale Insulinsekretion auszulösen. Die selteneren Formen entstehen durch Mutationen in anderen Transkriptionsfaktoren, darunter HNF-4α, HNF-1β, Insulin Promoter Factor (IPF)-1 und NeuroD1.

Punktmutationen in der mitochondrialen DNA wurden mit Diabetes mellitus und Taubheit in Verbindung gebracht. Eine identische Läsion tritt beim MELAS-Syndrom (mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliches Syndrom) auf; Diabetes ist jedoch nicht Teil dieses Syndroms, was auf unterschiedliche phänotypische Ausprägungen dieser genetischen Läsion hindeutet.

Genetische Anomalien, die zur Unfähigkeit führen, Proinsulin in Insulin umzuwandeln, wurden in einigen wenigen Familien identifiziert, und solche Merkmale werden autosomal dominant vererbt. Die daraus resultierende Glukoseintoleranz ist mild. Auch die Produktion mutierter Insulinmoleküle mit einer daraus resultierenden gestörten Rezeptorbindung wurde in einigen wenigen Familien identifiziert und geht mit einem autosomalen Erbgang und einem nur leicht gestörten oder sogar normalen Glukosestoffwechsel einher.

Genetische Defekte der Insulinwirkung.

Es gibt ungewöhnliche Ursachen für Diabetes, die auf genetisch bedingte Anomalien der Insulinwirkung zurückzuführen sind. Die mit Mutationen des Insulinrezeptors verbundenen Stoffwechselanomalien können von Hyperinsulinämie und mäßiger Hyperglykämie bis hin zu schwerem Diabetes reichen. Einige Personen mit diesen Mutationen können Akanthosis nigricans haben. Frauen können virilisiert sein und vergrößerte, zystische Eierstöcke haben. In der Vergangenheit wurde dieses Syndrom als Insulinresistenz vom Typ A bezeichnet. Der Leprechaunismus und das Rabson-Mendenhall-Syndrom sind zwei pädiatrische Syndrome, bei denen Mutationen im Insulinrezeptor-Gen mit nachfolgenden Veränderungen der Insulinrezeptorfunktion und extremer Insulinresistenz auftreten. Ersteres hat charakteristische Gesichtszüge und endet in der Regel tödlich im Säuglingsalter, während letzteres mit Anomalien der Zähne und Nägel und einer Hyperplasie der Zirbeldrüse einhergeht.

Veränderungen in der Struktur und Funktion des Insulinrezeptors können bei Patienten mit insulinresistentem lipoatrophischem Diabetes nicht nachgewiesen werden. Daher geht man davon aus, dass die Läsion(en) in den Postrezeptor-Signaltransduktionswegen liegen muss/müssen.

Erkrankungen des exokrinen Pankreas.

Jeder Prozess, der die Bauchspeicheldrüse diffus schädigt, kann Diabetes verursachen. Zu den erworbenen Prozessen gehören Pankreatitis, Trauma, Infektion, Pankreatektomie und Pankreaskarzinom. Mit Ausnahme der durch Krebs verursachten Schädigung muss die Bauchspeicheldrüse stark geschädigt sein, damit ein Diabetes auftritt; Adrenokarzinome, die nur einen kleinen Teil der Bauchspeicheldrüse betreffen, wurden mit Diabetes in Verbindung gebracht. Dies deutet auf einen anderen Mechanismus als die einfache Verringerung der β-Zellmasse hin. Wenn sie groß genug sind, schädigen auch zystische Fibrose und Hämochromatose die β-Zellen und beeinträchtigen die Insulinsekretion. Die fibrokalzulöse Pankreatopathie kann mit abdominalen Schmerzen einhergehen, die in den Rücken ausstrahlen, sowie mit Verkalkungen der Bauchspeicheldrüse, die bei der Röntgenuntersuchung festgestellt werden. Bei der Autopsie wurden eine Pankreasfibrose und Kalziumsteine in den exokrinen Gängen festgestellt.

Endokrinopathien.

Einige Hormone (z. B. Wachstumshormon, Cortisol, Glucagon, Adrenalin) wirken der Insulinwirkung entgegen. Überschüssige Mengen dieser Hormone (z. B. Akromegalie, Cushing-Syndrom, Glucagonom bzw. Phäochromozytom) können Diabetes verursachen. Die Hyperglykämie verschwindet in der Regel, wenn der Hormonüberschuss beseitigt ist.

Somatostatinom- und Aldosteronom-induzierte Hypokaliämie können Diabetes verursachen, zumindest teilweise, indem sie die Insulinsekretion hemmen. Die Hyperglykämie verschwindet im Allgemeinen nach erfolgreicher Entfernung des Tumors.

Drogen- oder chemisch induzierter Diabetes.

Viele Medikamente können die Insulinsekretion beeinträchtigen. Diese Medikamente verursachen zwar nicht von sich aus Diabetes, können aber bei Personen mit Insulinresistenz einen Diabetes auslösen. In solchen Fällen ist die Klassifizierung unklar, da die Reihenfolge oder die relative Bedeutung von β-Zell-Dysfunktion und Insulinresistenz nicht bekannt ist. Bestimmte Toxine wie Vacor (ein Rattengift) und intravenös verabreichtes Pentamidin können β-Zellen der Bauchspeicheldrüse dauerhaft zerstören. Solche Arzneimittelreaktionen sind glücklicherweise selten. Es gibt auch viele Medikamente und Hormone, die die Insulinwirkung beeinträchtigen können. Beispiele hierfür sind Nikotinsäure und Glukokortikoide. Bei Patienten, die α-Interferon erhalten, wurde berichtet, dass sie Diabetes in Verbindung mit Inselzell-Antikörpern und in bestimmten Fällen einen schweren Insulinmangel entwickeln. Die Liste in Tabelle 1 ist nicht vollständig, sondern spiegelt die am häufigsten anerkannten medikamenten-, hormon- oder toxininduzierten Formen von Diabetes wider.

Infektionen.

Bestimmte Viren wurden mit der Zerstörung von β-Zellen in Verbindung gebracht. Diabetes tritt bei Patienten mit kongenitalen Röteln auf, obwohl die meisten dieser Patienten HLA- und Immunmarker haben, die für Typ-1-Diabetes charakteristisch sind. Darüber hinaus wurden Coxsackievirus B, Cytomegalovirus, Adenovirus und Mumps mit der Auslösung bestimmter Fälle von Diabetes in Verbindung gebracht.

Ungewöhnliche Formen von immunvermitteltem Diabetes.

In dieser Kategorie gibt es zwei bekannte Erkrankungen, und es ist wahrscheinlich, dass weitere auftreten. Das Stiff-Man-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die durch Steifheit der Achsenmuskeln mit schmerzhaften Krämpfen gekennzeichnet ist. Die Patienten haben in der Regel hohe Titer der GAD-Autoantikörper, und etwa ein Drittel entwickelt Diabetes.

Anti-Insulinrezeptor-Antikörper können Diabetes verursachen, indem sie sich an den Insulinrezeptor binden und dadurch die Bindung von Insulin an seinen Rezeptor im Zielgewebe blockieren. In einigen Fällen können diese Antikörper jedoch nach der Bindung an den Rezeptor als Insulinagonist wirken und dadurch eine Hypoglykämie verursachen. Anti-Insulinrezeptor-Antikörper werden gelegentlich bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und anderen Autoimmunkrankheiten gefunden. Wie bei anderen Zuständen extremer Insulinresistenz kommt es bei Patienten mit Anti-Insulinrezeptor-Antikörpern häufig zu Acanthosis nigricans. In der Vergangenheit wurde dieses Syndrom als Insulinresistenz vom Typ B bezeichnet.

Andere genetische Syndrome, die manchmal mit Diabetes assoziiert sind.

Viele genetische Syndrome gehen mit einem erhöhten Auftreten von Diabetes mellitus einher. Dazu gehören die Chromosomenanomalien des Down-Syndroms, des Klinefelter-Syndroms und des Turner-Syndroms. Das Wolfram-Syndrom ist eine autosomal rezessiv vererbte Störung, die durch einen Diabetes mit Insulinmangel und das Fehlen von β-Zellen bei der Autopsie gekennzeichnet ist. Weitere Erscheinungsformen sind Diabetes insipidus, Hypogonadismus, Optikusatrophie und neurale Taubheit. Weitere Syndrome sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Gestationsdiabetes mellitus (GDM)

GDM ist definiert als Glukoseintoleranz jeglichen Grades, die während der Schwangerschaft auftritt oder erstmals erkannt wird. Die Definition gilt unabhängig davon, ob die Behandlung mit Insulin oder nur mit einer Ernährungsumstellung erfolgt oder ob die Erkrankung nach der Schwangerschaft fortbesteht. Sie schließt nicht die Möglichkeit aus, dass eine unerkannte Glukoseintoleranz der Schwangerschaft vorausgegangen ist oder gleichzeitig mit ihr begonnen hat. GDM ist bei ∼4 % aller Schwangerschaften in den USA eine Komplikation, die jährlich zu ∼135.000 Fällen führt. Die Prävalenz kann je nach untersuchter Population zwischen 1 und 14 % der Schwangerschaften liegen. GDM macht fast 90 % aller Schwangerschaften aus, die durch Diabetes kompliziert werden.

Eine Verschlechterung der Glukosetoleranz tritt normalerweise während der Schwangerschaft auf, insbesondere im dritten Trimester.

Gestörte Glukosetoleranz (IGT) und gestörte Nüchternglukose (IFG)

Der Expertenausschuss (1,2) hat eine Zwischengruppe von Personen anerkannt, deren Glukosewerte zwar nicht die Kriterien für Diabetes erfüllen, aber dennoch zu hoch sind, um als normal zu gelten. Diese Gruppe ist definiert als Personen mit Nüchternplasmaglukosewerten (FPG) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l), aber <126 mg/dl (7,0 mmol/l) oder 2-h-Werten im oralen Glukosetoleranztest (OGTT) von ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l), aber <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Somit ergeben sich folgende Kategorien von FPG-Werten:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = normaler Nüchternzucker;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (gestörter Nüchternzucker);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = vorläufige Diabetes-Diagnose (die Diagnose muss bestätigt werden, wie unten beschrieben).

Die entsprechenden Kategorien bei Verwendung des OGTT sind die folgenden:

• 2-h-Postload-Glukose <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = normale Glukosetoleranz;

• 2-h-Postload-Glukose 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (gestörte Glukosetoleranz);

• 2-h-Postload-Glukose ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = vorläufige Diabetesdiagnose (die Diagnose muss, wie unten beschrieben, bestätigt werden).

Patienten mit IFG und/oder IGT werden heute als „Prädiabetes“ bezeichnet, was auf das relativ hohe Risiko für die Entwicklung eines Diabetes bei diesen Patienten hinweist. Wenn keine Schwangerschaft vorliegt, sind IFG und IGT keine eigenständigen klinischen Entitäten, sondern eher Risikofaktoren für einen späteren Diabetes sowie für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie können als Zwischenstadien in einem der in Tabelle 1 aufgeführten Krankheitsprozesse beobachtet werden. IFG und IGT sind mit dem metabolischen Syndrom assoziiert, zu dem Fettleibigkeit (insbesondere abdominale oder viszerale Fettleibigkeit), Dyslipidämie mit hohem Triglycerid- und/oder niedrigem HDL-Wert sowie Bluthochdruck gehören. Es ist erwähnenswert, dass eine medizinische Ernährungstherapie, die auf einen Gewichtsverlust von 5-10 % abzielt, Bewegung und bestimmte pharmakologische Wirkstoffe nachweislich die Entwicklung von Diabetes bei Menschen mit IGT verhindern oder verzögern können; die möglichen Auswirkungen solcher Maßnahmen auf die Verringerung des kardiovaskulären Risikos wurden bisher nicht untersucht.

Beachten Sie, dass viele Menschen mit IGT im täglichen Leben euglykämisch sind. Personen mit IFG oder IGT können normale oder nahezu normale glykosylierte Hämoglobinwerte haben. Personen mit IGT zeigen oft nur dann eine Hyperglykämie, wenn sie mit der bei der standardisierten OGTT verwendeten oralen Glukosebelastung belastet werden.