Einführung
Diltiazem (DTZ) ist ein 1,5-Benzothiazepin-Calciumkanalblocker, der 1971 synthetisiert wurde (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) und als Calciumkanalblocker der Klasse III (The WHO committee: Vanhoutte und Paoletti et al. (1987)) und als Antiarrhythmikum der Klasse IV Vaughan und Williams (1984). DTZ wurde und wird in der kardiovaskulären Medizin verschrieben als: 1. als Antiangina, 2. als Antihypertensivum und 3. als Antiarrhythmikum. Für die chronische Therapie dieser Erkrankungen wird das Medikament in der Regel oral verabreicht. Neben der klassischen kurz wirksamen Formulierung sind mehrere Formulierungen mit langsamer Wirkstofffreisetzung für die einmal tägliche Verabreichung auf dem Markt erhältlich. Für den Einsatz in der Notfallmedizin sind auch intravenöse Formulierungen erhältlich.
Pharmakologische Wirkungen:
Kardiovaskulär: Frühe Studien zeigten, dass DTZ die Fähigkeit besitzt, Arterien, die mit hohen K+-Konzentrationen oder Noradrenalin (NE) kontrahiert sind, in vitro zu entspannen Kikkawa et al. (1988) Nagao et al. (1976). Es wurde bald festgestellt, dass diese hemmende Wirkung ausgeprägter war, wenn die Gefäße mit hohen K+-Konzentrationen und nicht mit NE kontrahiert wurden, und dass die Wirkung bei Präparaten, die in Lösungen mit hohen Ca++-Konzentrationen gebadet wurden, verschwand (nachzulesen in Cauvin et al. (1983)). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass DTZ eine Verringerung des intrazellulären Ca++-Einstroms induziert Cauvin et al (1982).
DTZ induziert eine zerebrale Vasodilatation bei betäubten Rhesusaffen und verhindert 5-HT und PGF2 alpha-induzierte Spasmen in der Arteria basilaris der Katze Murata et al (1982). Die blutdrucksenkende Wirkung von Diltiazem wurde in mehreren Versuchsmodellen nachgewiesen, z. B. bei der spontan-hypertensiven Ratte (SHR), bei Ratten mit Nierenhypertension und bei DOCA/Salin-Ratten. Eine diuretische Wirkung von Diltiazem wurde bei SHR Nagao et al. (1982) beobachtet. Bei spontan hypertensiven Ratten und Wistar-Kyoto-Ratten wurde ebenfalls beobachtet, dass DTZ im Vergleich zu anderen Kalziumkanalblockern nur eine minimale Reflextachykardie und Salzretention auslöst Narita et al. (1983). Diltiazem erhöht den kollateralen Fluss zum kollateral abhängigen Myokard unter Bedingungen, die eine instabile Angina pectoris simulieren Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). Die Fähigkeit von DTZ, eine negative inotrope Wirkung auszuüben, wurde in vitro an den Papillarmuskeln der Katze nachgewiesen, und es wurde auch beobachtet, dass diese Wirkung in den ischämischen Muskeln stärker ausgeprägt ist. Diese Daten deuteten auf eine Rolle von DTZ als antianginöses Medikament hin, und die Wirksamkeit des Medikaments in dieser Indikation wurde später in Tiermodellen der Krankheit nachgewiesen (Bush et al., 1982). Die antianginöse Wirkung des Medikaments wurde als Folge der Senkung des myokardialen Sauerstoffbedarfs, der günstigen hämodynamischen Veränderungen und der Abnahme der transmembranen Ca++-Flüsse während der Ischämie und der Reperfusion erklärt Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Eine schützende Wirkung von DTZ auf die durch kardiale Ischämie, Reperfusion oder Hypoxie/Reoxygenierung induzierten Schäden wurde berichtet Ichihara und Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Dies wurde auf die medikamenteninduzierte Abschwächung der Ca++-Überladung Nishida et al. (1999) oder auf eine energiesparende Wirkung aufgrund der negativ inotropen Wirkung Sakamoto et al. (2000) zurückgeführt. Da L-cis-Diltiazem, das bei der Blockade von Ca++-Kanälen mindestens 30-mal weniger stark ist als D-cis-Diltiazem, eine ausgeprägte kardioprotektive Wirkung hat, ist es unwahrscheinlich, dass die Kardioprotektion von der Blockade von CaV-Kanälen abhängt.
Es wurde auch eindeutig gezeigt, dass DTZ nicht-vaskuläre glatte Muskelzellen wie die des Magenantrums entspannt Ishikawa et al. (1985).
Vor kurzem haben Ma et al, (2007) herausgefunden, dass Diltiazem ein Agonist am menschlichen Ghrelin (GHSR1a)-Rezeptor ist. Von den Diltiazem-Metaboliten waren N-Demethyl-DTZ (bezeichnet als MA), Desacetyl-DTZ (bezeichnet als M1) und Desacetyl-N-Demethyl-DTZ (bezeichnet als M2) wirksamer und/oder potenter als Diltiazem, während M4 und M6 eine schwache agonistische Aktivität aufwiesen und die Metaboliten M8 und M9 inaktiv waren. Angesichts der bekannten positiven Auswirkungen von Ghrelin auf die kardiovaskuläre Funktion, einschließlich der Verringerung des Gefäßwiderstands, der Vasodilatation, der Erhöhung des mikrovaskulären Flusses, der Erhöhung der linksventrikulären Auswurffraktion und des Herzzeitvolumens sowie der Kardioprotektion in Ischämie-Reperfusionsverletzungsmodellen, werfen diese Ergebnisse ein neues Licht auf das Verständnis der Pharmakologie von Diltiazem und könnten den Weg für die Entwicklung von Diltiazem-Derivaten mit höheren kardioprotektiven Eigenschaften ebnen. Es muss auch betont werden, dass die Entwicklung von Diltiazem-Derivaten, die auf Ghrelin-Rezeptoren wirken, auch für nicht-kardiovaskuläre Anwendungen von Interesse sein könnte, da dieses Peptid für so unterschiedliche biologische Funktionen wie Nahrungsaufnahme oder Darmmotilität von Bedeutung ist.
Neurologische und verhaltensbezogene Wirkungen:
DTZ hebt intrazelluläre Ca++-Oszillationen in kultivierten kortikalen Neuronen der Ratte in vitro auf Wang und Gruenstein (1997) und hemmt die Freisetzung von Neurotransmittern, die durch verschiedene Stimuli, wie z.B. Veratridin-Exposition, in Rattenstriatalschnitten hervorgerufen werden Dobrev et al. (1998); der letztgenannte Effekt scheint von der Blockade von CaV-Kanälen vom P-Typ abhängig zu sein Dobrev et al. (1999). DTZ hat eine antiseptische Wirkung bei Ratten mit audiogenen Anfällen De Sarro et al. (1988) und potenziert die antiepileptische Wirkung von Phenytoin De Sarro et al. (1992), löst aber bei hohen Konzentrationen Anfälle bei Tieren und eine biphasische epileptiforme Aktivität mit ictalem Bursting gefolgt von einer lang anhaltenden Depression in der CA1-Region akuter Hirnschnitte Popoli et al. (1991) aus. Eine mögliche Rolle von DTZ beim Schutz von Neuronen vor ischämischen Schäden wurde von Paquet-Durand et al. (2006) vorgeschlagen; nach intraperitonealer Injektion verstärkt DTZ die depressiven Symptome, die im Verzweiflungstest bei Mäusen hervorgerufen werden Srivastava und Nath (2000). Im Gegensatz zu dieser Beobachtung wurde berichtet, dass DTZ die Angst verringert, die sich während des Plus-Labyrinth-Tests bei Ratten entwickelt, denen chronisch Ethanol, Diazepam Pucilowski und Kostowski (1991) oder Nikotin verabreicht wurde Biala und Weglinska (2005). In Übereinstimmung mit einer anxiolytischen Wirkung der Droge wurde beobachtet, dass DTZ die Angst und die motorische Beeinträchtigung, die durch Isolation bei Ratten induziert werden, verringert Jankowska et al. (1991).
DTZ-Mikroinjektionen in den ventralen Nucleus accumbens erleichtern die Fähigkeit einer subschwelligen Dosis Kokain, Platzpräferenzen zu etablieren Chartoff et al. (2006). Es wurde auch berichtet, dass DTZ bei Ratten die Morphin-Analgesie verstärkt, aber dieser Effekt scheint zumindest teilweise von einer pharmakokinetischen Interaktion zwischen diesen beiden Medikamenten abzuhängen Maeda et al. (2002) Shimizu et al. (2004).
Die intranasale Verabreichung von DTZ verringert die Nahrungsaufnahme und dämpft die Gewichtszunahme bei Ratten Amer und Maher (2005).