Die Wirkorte von Medikamenten, die die Dopaminübertragung beeinflussen, sind in Abb. 1 dargestellt. Viele Medikamente wirken direkt auf die Dopaminübertragung, indem sie die Dopaminrezeptoren entweder blockieren oder stimulieren. So sind beispielsweise Antipsychotika Dopaminantagonisten, während Bromocriptin, das zur Behandlung von Hyperprolaktinämie und der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt wird, ein Dopaminagonist ist.
Einige Medikamente von klinischer Bedeutung wirken indirekt, z. B. Levodopa, das in Dopamin umgewandelt wird, oder Amphetamin, das Dopamin aus den Endlagern freisetzt. Andere Medikamente erhöhen die synaptische Dopaminkonzentration, indem sie die Aufnahme oder den Stoffwechsel des Dopamins blockieren. Kokain beispielsweise ist ein starker Hemmstoff des Dopamin-Wiederaufnahmetransporters, und dies könnte die Grundlage seiner süchtig machenden Eigenschaften sein. Andererseits erhöht Selegilin, ein MAO-B-Hemmer, die Dopaminkonzentration, indem es seinen Abbau hemmt.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
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| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Zwei dieser Bahnen sind aufgrund ihrer möglichen Beteiligung an pathologischen Prozessen von großem Interesse:
- die nigrostriatale Bahn, die von der Substantia nigra zum Striatum (Caudat und Putamen) projiziert, der Region, die an der Kontrolle der motorischen Funktionen beteiligt ist. Die Degeneration der dopaminergen Neuronen der nigrostriatalen Bahn wird mit den motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht, d.h. Bradykinesie, Tremor und Steifheit.
- Die mesolimbischen und mesokortikalen Bahnen, die vom ventralen tegmentalen Areal zu den limbischen Arealen bzw. zum limbischen Kortex projizieren, Regionen, die mit Kognition und Emotionalität in Verbindung stehen. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Überaktivität der Dopamin-Neurotransmission in der mesolimbischen Bahn den positiven Symptomen der Schizophrenie, d.h. Denkstörungen, Wahnvorstellungen und Halluzinationen, zugrunde liegen könnte.
Dopaminrezeptor-Subtypen
Die Wirkungen von Dopamin können nicht alle durch die Interaktion mit einem einzigen Rezeptor erklärt werden. Dies führte zur Einteilung der Dopaminrezeptoren in D1- und D2-Subtypen, die auf physiologischen oder biochemischen Reaktionen beruhen. D1-Rezeptoren stimulieren, während D2-Rezeptoren die Aktivität der Adenylylcyclase reduzieren oder nicht verändern. (Adenylylzyklase ist das Enzym, das Adenosintriphosphat in zyklisches Adenosinmonophosphat umwandelt, das die postsynaptische Reaktion auf Dopamin vermittelt). Es folgte die Entwicklung von Agonisten und Antagonisten, die für jeden Subtyp selektiv sind, so dass deren Lokalisierung und Funktion untersucht werden konnte. Obwohl die D1/D2-Klassifizierung anfangs den größten Teil der Dopaminwirkungen zu erklären schien, warfen weitere Untersuchungen Fragen zu ihrer Angemessenheit auf.
Diese Situation wurde in den letzten zwei Jahren teilweise durch die Anwendung molekularbiologischer Techniken gelöst, die zur Identifizierung von fünf pharmakologisch unterschiedlichen Dopaminrezeptor-Subtypen führten: D1, D2, D3, D4 und D5. Diese Subtypen gehören zu einer Superfamilie von Rezeptoren (zu der auch die Alpha- und Beta-Adrenozeptoren und die Muscarinrezeptoren gehören), die strukturell durch das Vorhandensein von 7 membranüberspannenden Bereichen (Transmembrandomänen) gekennzeichnet sind, die die Dopaminbindungsstelle bilden (Abb. 3). Die D1- und D5-Rezeptoren werden als Mitglieder der D1-Unterfamilie eingestuft, da sie eine 80%ige Ähnlichkeit (Homologie) der Aminosäuresequenzen in den Transmembrandomänen aufweisen. Da auch die Rezeptoren D2, D3 und D4 eine erhebliche Homologie aufweisen, werden sie als Mitglieder der Unterfamilie D2 eingestuft. Die beiden Unterfamilien unterscheiden sich durch die Homologie in den Transmembrandomänen, was eine strukturelle Grundlage für ihre pharmakologische Selektivität darstellt.
Dopaminrezeptoren
D1-Rezeptor-Subfamilie – D1- und D5-Rezeptor-Subtypen
D2-Rezeptor-Subfamilie – D2, D3- und D4-Rezeptor-Subtypen
Obwohl die Molekularbiologie die Identifizierung und Lokalisierung der Dopaminrezeptor-Subtypen erleichtert hat, steht die Aufklärung ihrer Funktionen noch aus, bis Medikamente entwickelt werden, die bestimmte Subtypen selektiv aktivieren oder blockieren. Zwar wurden einige Fortschritte bei der Identifizierung selektiver Medikamente erzielt, doch beschränkten sich diese hauptsächlich auf die Neubewertung des pharmakologischen Profils bestehender Medikamente.
D2-Rezeptor-Unterfamilie
Lokalisierung und Funktionen
Postsynaptische D2-Rezeptoren sind in dopaminergen Projektionsbereichen wie dem Striatum, limbischen Bereichen (Nucleus accumbens, olfaktorischer Tuberkel), Hypothalamus und Hypophyse vorhanden. D2-Rezeptoren befinden sich auch präsynaptisch in der Substantia nigra pars compacta, im ventralen tegmentalen Areal und im Striatum, wo sie die Freisetzung von Dopamin hemmen.
Die Aktivierung der striatalen D2-Rezeptor-Unterfamilie bei Ratten führt zu einem Verhaltenssyndrom, das als Stereotypie bezeichnet wird und aus wiederholtem Schnüffeln und Nagen besteht, begleitet von einer erhöhten Aktivität der Tiere. Die repetitiven Verhaltensweisen, die bei Menschen nach der Einnahme von Amphetamin beobachtet werden, haben möglicherweise eine ähnliche neurochemische Grundlage. Im Gegensatz dazu führt die Blockade der striatalen D2-Rezeptor-Unterfamilie bei Ratten zu einer deutlichen Zunahme der Muskelsteifigkeit und beim Menschen zu einem Parkinson-ähnlichen Syndrom. Sowohl bei Ratten als auch beim Menschen führt die Verabreichung eines D2-Antagonisten zu einem raschen und starken Anstieg der Prolaktinfreisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen, da die Hemmung der Prolaktinfreisetzung durch Dopamin blockiert wird.
Die D3- und D4-Subtypen sind wesentlich seltener als der D2-Subtyp und haben eine andere Verteilung. D3-Rezeptoren befinden sich vorwiegend in limbischen Regionen, mit geringen Konzentrationen im Striatum, während D4-Rezeptoren im frontalen Kortex, der Amygdala, dem Mittelhirn und der Medulla zu finden sind. Die von diesen Rezeptoren vermittelten Wirkungen sind nicht bekannt, obwohl eine autorezeptorische (präsynaptische) Rolle vermutet wird.
Auswirkungen auf die Therapie
Die von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten ausgelösten Wirkungen sind von ihrer Selektivität abhängig. Selektive Medikamente wirken vorwiegend auf einen Subtyp und dürften daher weniger unerwünschte Wirkungen haben als nicht-selektive Medikamente, die ein breiteres Wirkungsspektrum haben. Eine Betrachtung der D2-Subfamilie veranschaulicht den potenziellen therapeutischen Nutzen der Entwicklung selektiver Arzneimittel.
Die D2-Rezeptor-Subfamilie wurde mit den positiven Symptomen der Schizophrenie in Verbindung gebracht, da beobachtet wurde, dass die klinische Wirksamkeit antipsychotischer Arzneimittel mit ihrer Affinität zur D2-Rezeptor-Subfamilie und nicht zur D1-Rezeptor-Subfamilie zusammenhängt. Da die Rezeptoren der D2-Subfamilie jedoch sowohl in limbischen als auch in striatalen Regionen zu finden sind, führt ihre Blockade sowohl zu der erwünschten Verringerung der Psychose als auch zum unerwünschten Auftreten von Parkinson-ähnlichen unerwünschten Wirkungen. Die Blockade von D2-Rezeptoren, die die Prolaktinfreisetzung hemmen, führt zu erhöhten Prolaktinkonzentrationen im Plasma.
Die jüngste Klonierung und Identifizierung des D3-Rezeptors hat Interesse geweckt. Seine Lokalisierung in den limbischen Bereichen lässt vermuten, dass er eine Rolle bei kognitiven und emotionalen Funktionen spielt und somit ein wichtiges Ziel für die Therapie mit antipsychotischen Medikamenten sein könnte. Diese Hypothese wird durch die Erkenntnisse gestützt, dass sowohl Antipsychotika, von denen man bisher annahm, dass sie selektiv für D2-Rezeptoren sind (Rcloprid und Pimozid), als auch nicht-selektive Antipsychotika (Flupenthixol und Chlorpromazin) und das atypische Medikament Clozapin mit D3-Rezeptoren interagieren. Wenn die Blockade der D3-Rezeptoren an den antipsychotischen Wirkungen beteiligt ist, dann könnten selektive D3-Antagonisten eine antipsychotische Arzneimitteltherapie ohne motorische und hormonelle Nebenwirkungen ermöglichen. Umgekehrt würde die Verwendung von Dopamin-Agonisten ohne D3-Aktivität bei der Parkinson-Krankheit voraussichtlich die Häufigkeit psychoseähnlicher Nebenwirkungen verringern.
Das jüngste entdeckte Mitglied der D2-Unterfamilie, der D4-Rezeptor, erregt aus ähnlichen Gründen ebenfalls Interesse. Besonders erwähnenswert sind die Ergebnisse einer postmortalen Studie, die eine 6-fache Zunahme der D4-Rezeptorbindung im Gehirn von Menschen mit diagnostizierter Schizophrenie im Vergleich zu Kontrollpersonen ergab. Clozapin hat eine 10-fach höhere Affinität für den D4-Rezeptor als für den D2-Rezeptor, und dies könnte die Grundlage für seine antipsychotische Wirkung sein. Dass Clozapin keine negativen Auswirkungen auf die Extrapyramiden hat, könnte damit zusammenhängen, dass im Striatum nur geringe Mengen an D4-Rezeptoren zu finden sind.
D1-Rezeptor-Unterfamilie
Lokalisierung und Funktionen
Der D1-Rezeptor unterscheidet sich strukturell in mehreren Punkten vom D2-Rezeptor (Abb. 3). Die Verteilung der D1-Rezeptoren entspricht den Projektionsgebieten der dopaminergen Neuronen. So finden sich die größten Mengen an D-Rezeptoren im Striatum, im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium. Die durch D1-Rezeptoren vermittelten Wirkungen beim Menschen sind unklar, obwohl D1-Agonisten bei Versuchstieren intensives Putzen und leeres Kauverhalten hervorrufen.
Auch die Funktion des kürzlich klonierten D5-Rezeptors ist unbekannt. Er kommt weniger häufig vor als der D1-Rezeptor und weist eine andere Verteilung im Gehirn auf, wobei er im Hippocampus und im Hypothalamus am stärksten vertreten ist, während er im Striatum und im frontalen Kortex in geringeren Mengen vorkommt.
Interessanterweise sind in experimentellen Studien die von den Rezeptoren der D2-Rezeptor-Unterfamilie vermittelten Wirkungen von der gleichzeitigen Stimulation der D1-Rezeptor-Unterfamilie abhängig, so dass der D1-Rezeptor-Unterfamilie eine „ermöglichende“ Funktion zugeschrieben wird. Die neurochemische Grundlage dieser „befähigenden“ Wirkung des D1-Rezeptors auf D2-vermittelte Aktionen ist unklar, steht aber nicht in Zusammenhang mit Veränderungen der Adenylylzyklase-Aktivität. Eine Folge dieser komplexen Interaktion ist, dass, da sowohl D1- als auch D2-Antagonisten zusätzliche pyramidale unerwünschte Wirkungen hervorrufen können, die Bemühungen, deren Auftreten durch die Verwendung von Antagonisten mit stärkerer D1-Aktivität zu verringern, erfolglos waren. Umgekehrt könnte die Beteiligung von D1-Rezeptoren an der motorischen Kontrolle erklären, warum der D2-Agonist Bromocriptin bei der Behandlung der motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit wirksamer ist, wenn er zusammen mit Levodopa verabreicht wird (da Dopamin D1- und D2-Aktivität besitzt).
Periphere Dopaminrezeptoren
Periphere Dopaminrezeptoren vermitteln eine Vielzahl von Wirkungen, darunter Veränderungen des Blutflusses, der glomerulären Filtrationsrate, der Natriumausscheidung, der Katecholaminfreisetzung und inotrope Wirkungen auf das Herz.
Lokalisation und Funktionen
i. D1-Unterfamilie
D1-Rezeptoren wurden an Gefäßen im zerebralen, koronaren, renalen und mesenterialen Bett sowie in der Milzarterie lokalisiert. Die Aktivierung führt zu einer Vasodilatation. Sie wurden auch an verschiedenen Stellen in der Niere nachgewiesen, u. a. in der inneren und äußeren Medulla, den Glomeruli und den proximalen Tubuli, wo ihre Aktivierung die Natrium- und Wasserausscheidung erhöht. Jüngste Klonierungsstudien haben bestätigt, dass sowohl D1- als auch D2-Rezeptor-Subtypen, die im Gehirn exprimiert werden, auch in der Niere exprimiert werden.
ii. D2-Subfamilie
D2-Rezeptoren wurden in Herz, Mesenterialarterie, Niere und Nebennierenmark gefunden. D2-Rezeptoren befinden sich an sympathischen Nervenendigungen und bewirken eine Gefäßerweiterung durch Hemmung der Noradrenalinfreisetzung. Es wurden zwei Populationen von D2-Rezeptoren identifiziert, von denen man annimmt, dass eine mit dem zentralen D2-Rezeptor identisch ist. Messenger-RNA für den D3-Rezeptor wurde in der Niere gefunden, aber die Bestätigung der Ähnlichkeiten zwischen der zentralen und der peripheren D2-Subfamilie steht noch aus.
Therapeutische Implikationen
Dopamin spielt durch seine Wirkungen auf die Blutgefäße und seine Nierenwirkung eine wichtige Rolle bei der kardiovaskulären Regulierung, obwohl seine zentrale Rolle bei der Blutdruckkontrolle noch nicht geklärt ist. Von besonderem Interesse ist der Nachweis, dass Dopamin als intrarenales natriuretisches Hormon wirkt und dass die intrarenale Dopaminbildung bei essentieller Hypertonie gestört ist. Dies hat zur Suche nach Medikamenten geführt, die selektiv die peripheren D1-Rezeptoren stimulieren, um Bluthochdruck und kongestive Herzinsuffizienz zu behandeln. Obwohl dieses Ziel noch nicht erreicht ist, hat der Einsatz von D1-Agonisten wie Fenoldopam weitere Erkenntnisse über die Rolle von Dopamin in der Peripherie geliefert und den Weg für die künftige Entwicklung von Arzneimitteln geebnet.
Abschluss
Das vergangene Jahrzehnt hat eine Fülle neuer Informationen über die Wirkung von Dopamin im Gehirn und in der Peripherie gebracht und seine Rolle bei so unterschiedlichen Krankheiten wie Schizophrenie, Parkinson und essentiellem Bluthochdruck nachgewiesen. In jüngster Zeit hat die Anwendung molekularbiologischer Techniken die Existenz von mindestens fünf Dopaminrezeptor-Subtypen offenbart, die das Verständnis der Vielfalt der Dopaminwirkungen erleichtern. Die Voraussetzungen für die Entwicklung von Arzneimitteln, die für bestimmte Rezeptor-Subtypen selektiv sind, sind nun gegeben, um die Funktion der Rezeptor-Subtypen zu erforschen und Störungen der Dopaminfunktion zu behandeln.
Weitere Lektüre
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Kommentar in: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. The dopamine hypothesis of the reinforcing properties of cocaine. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.