Seit Platon und Aristoteles glaubten die Menschen, dass unsere Erinnerungen etwas Physisches sein müssen, das irgendwo im Gehirn gespeichert wird. Aber erst in der Neuzeit haben wir viel darüber gelernt, was dieses Etwas ist. Zunächst gab man diesem Etwas einen Namen: Gedächtnis-Engramm. Als dann das Wissen darüber zunahm, was in den Neuronen und ihren Synapsen passiert, wenn sie beim Lernen und Erinnern aktiv werden, wurde klar, dass Lernerfahrungen, an die man sich erinnern kann, chemische und physikalische Veränderungen in den Verbindungen (Synapsen) zwischen den Neuronen verursachen, die an der Lernerfahrung beteiligt sind.
Beteiligten Neuronen wachsen neue dendritische Verzweigungen (so genannte Stacheln), und die Synapsen an diesen Stacheln vergrößern sich, und ihre Neurotransmittersysteme werden verstärkt. Diese Veränderungen bilden das Engramm. Nach dem Lernen kann die Reaktivierung der Synapsen, die ein solches Engramm halten, die Erinnerung an das ursprüngliche Lernen, das das Engramm erzeugt hat, hervorrufen.
In den Anfängen der Neurowissenschaften glaubten die Wissenschaftler, dass Lernerfahrungen bestimmte Teile des Gehirns für die Speicherung der Erinnerung zuweisen oder rekrutieren. Ein Experimentator, Karl Lashley, brachte Labortieren bestimmte Aufgaben bei und zerstörte dann unter Narkose verschiedene Teile des Neokortex in der Hoffnung, herauszufinden, wo die Erinnerung gespeichert war. Er konnte keinen bestimmten Speicherort finden. Was er jedoch herausfand, war, dass er die Erinnerung umso eher löschen konnte, je größer die kortikalen Läsionen waren. Mit anderen Worten, die Erinnerung an eine bestimmte Erfahrung schien dekonstruiert und in verschiedene Regionen aufgeteilt zu werden.
Dann folgten quantitative EEG-Studien von E. Roy John, bei denen er die Lage der elektrisch hervorgerufenen Reaktionen des Gehirns in verschiedenen Teilen des Kortex während Lernerfahrungen verfolgte. Er stellte fest, dass eine bestimmte Lernerfahrung elektrische Antworten in verschiedenen Teilen des Kortex hervorruft, was wiederum auf eine Dekonstruktion und Verteilung von Gedächtnis-Engrammen hindeutet. Dies veranlasste ihn zu dem berühmten Ausspruch: „Das Gedächtnis ist nicht ein Ding an einem Ort, sondern ein Prozess in einer Population.“
Wir wissen, dass dies ein wenig übertrieben ist. Es gibt so etwas wie ein Gedächtnis-Engramm, das an bestimmten Orten gespeichert ist. Nichtsdestotrotz gibt es einen Verteilungsprozess, um das Engramm an mehreren Orten zu erzeugen und sie zu einer gleichzeitigen und koordinierten Aktivität während des Abrufs der Erinnerung zu orchestrieren.
Moderne Gentechnik und Neuronenfärbetechnologie stellen leistungsfähige neue Werkzeuge zur Verfügung, um die Neuronen zu untersuchen, die an der Verbindung der neuronalen Schaltkreise beteiligt sind, die die Engramme bilden. Es gibt jetzt Möglichkeiten, Engramme auf der Ebene von Neuronen-Ensembles abzubilden und zu manipulieren. Es gibt mehrere Belege dafür, dass Engramm-Neuronen histologisch sichtbar gemacht und mit verschiedenen experimentellen Ansätzen untersucht werden können.
Zum Beispiel zeigen histologische Färbungen von Neuronen, die durch eine Lernerfahrung aktiviert werden, dass sie auch während des Abrufs der Erinnerung an diese Erfahrung aktiv sind. Zweitens zeigen Loss-of-Function-Studien, dass eine Beeinträchtigung der Funktion von Engrammneuronen nach einer Erfahrung den späteren Gedächtnisabruf beeinträchtigt. Drittens zeigen Studien, dass der Abruf von Erinnerungen durch die optogenetische Stimulation von Engrammneuronen ausgelöst werden kann, wenn keine natürlichen sensorischen Hinweise vorhanden sind.
Der grundlegende Ansatz, den die Forscher im Labor von Susumu Tonegawa verwendeten, bestand darin, Mäusen beizubringen, es zu vermeiden, in eine Kammer zu gehen, in der sie einen leichten Stromschlag erhalten würden. Neuronen, die durch diese Furchtkonditionierung aktiviert werden, fluoreszieren in immunhistologischen Färbungen von Hirnschnitten von Mäusen, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Lernen getötet werden, und zeigen ein Gedächtnis-Engramm, das sich in ausgewählten Neuronen in der Amygdala (die Furchtinformationen verarbeitet), im Hippocampus (der das Kurzzeitgedächtnis in ein Langzeitgedächtnis umwandelt) und in mehreren Regionen des Neocortex (der das Langzeitgedächtnis in Form von verbesserten synaptischen Fähigkeiten enthält) befindet. Einige dieser Zellen fluoreszieren noch, wenn sie viele Tage später untersucht werden, was darauf hindeutet, dass sie Teil eines Ensembles von Engramm-Neuronen geworden sind, die eine relativ dauerhafte Repräsentation der ursprünglich gelernten Erfahrung enthalten.
Andere Mäuse wurden gentechnisch so verändert, dass Engramm-Zellen fluoreszieren und aktiviert werden, wenn sie einem Licht ausgesetzt werden, das über Mikrofaser-Optikkabel übertragen wird, die chirurgisch in verschiedene Regionen des Neokortex implantiert wurden. Eine solche Lichtstimulation der Engrammzellen bestätigte ihren Engrammstatus, da die Lichtstimulation allein das zuvor erlernte Verhalten auslöste (an Ort und Stelle verharren, anstatt in die Schockkammer zu gehen). Eine wichtige Erkenntnis war, dass die Engramm-Neuronen im präfrontalen Kortex kurz nach dem Lernen „stumm“ waren – sie konnten das Einfrierverhalten auslösen, wenn sie künstlich durch Licht aktiviert wurden, das über chirurgisch implantierte faseroptische Fäden zugeführt wurde, aber sie feuerten nicht während des natürlichen Gedächtnisabrufs. Mit anderen Worten, das Gedächtnis-Engramm bildete sich sofort an allen drei Orten (Amygdala, Hippocampus und Neokortex), aber die Engrammzellen im Neokortex mussten im Laufe der Zeit reifen, um voll funktionsfähig zu werden.
In den nächsten zwei Wochen reiften die Engramm-Neuronen im Neokortex allmählich, was sich in Veränderungen ihrer Anatomie und physiologischen Aktivität widerspiegelte. Am Ende desselben Zeitraums wurden die Engrammzellen im Hippocampus still und wurden nicht mehr für den natürlichen Abruf verwendet. Zu diesem Zeitpunkt konnten die Mäuse das Ereignis auf natürliche Weise abrufen, ohne dass die neokortikalen Zellen durch faseroptisches Licht aktiviert wurden. Allerdings blieben Spuren der Erinnerung im Hippocampus erhalten, denn die Reaktivierung dieser Hippocampus-Neuronen mit Licht veranlasste die Tiere zum Einfrieren.
Die früher vorherrschende Ansicht war, dass Lernerfahrungen vorübergehend in Schaltkreisen im Hippocampus gespeichert und dann später zur endgültigen Speicherung in andere Teile des Gehirns exportiert werden. Sowohl in der Vergangenheit als auch heute deuten alle Beweise darauf hin, dass der Hippocampus für die Bildung dauerhafter Erinnerungen an Erfahrungen, die nicht mit motorischem Lernen verbunden sind, von entscheidender Bedeutung ist, aber die Mechanismen waren unklar. Neurowissenschaftler wussten zwar, dass Langzeitgedächtnisse außerhalb des Hippocampus gespeichert werden, da Menschen mit einer Schädigung des Hippocampus die Fähigkeit verlieren können, neue Langzeitgedächtnisse zu bilden, aber immer noch in der Lage sind, alte Erinnerungen abzurufen.
Die neuen Forschungsergebnisse deuten nun darauf hin, dass Gedächtnis-Engramme nicht vom Hippocampus zum Neocortex transportiert werden, sondern zu Beginn des Lernens an beiden Orten vorhanden sind. Das Gedächtnis-Engramm im Neokortex muss erst reifen, damit die Erinnerung dauerhaft wird. Darüber hinaus kann und muss der Hippocampus keine dauerhaften Engramme speichern.
Auch wenn dies eine neue Art ist, über die Mechanismen nachzudenken, wie sich vorübergehende Erinnerungen zu länger andauernden Erinnerungen konsolidieren, bleibt die herkömmliche Vorstellung von Konsolidierung bestätigt. Das heißt, das Gedächtnis-Engramm muss im Laufe der Zeit in Form von biochemischen und anatomischen Veränderungen in den Engrammzellen reifen. Offensichtlich würde ein solcher Reifungsprozess gestört, wenn dieselben Engrammzellen für andere Lernzwecke rekrutiert werden, bevor sie ihre Reifung als spezifisches Erinnerungsengramm abgeschlossen haben. Dies trägt auch dazu bei, zu erklären, warum spätere Proben dazu beitragen, dass die Erinnerungen länger anhalten, weil jede Probe die Engrammneuronen erneut zu derselben Art von Aktivität anregt, die sie während des Lernens ausgeführt haben, wodurch die entsprechenden Synapsen gestärkt werden.
Nachdem die Erinnerungen in den angstkonditionierten Mäusen gebildet wurden, blieben die Engrammzellen in der Amygdala während des gesamten Versuchs unverändert. Diese Zellen, die notwendig sind, um die mit bestimmten Erinnerungen verbundenen Emotionen hervorzurufen, wie in diesem Fall die Angst vor dem Betreten der Schockkammer, kommunizieren mit Engrammzellen sowohl im Hippocampus als auch im präfrontalen Kortex.
Wir wissen nicht, was mit den erinnerungsspezifischen Engrammzellen im Hippocampus passiert. Vielleicht verlieren sie allmählich ihren Engramm-Status und werden für die Verarbeitung neuer Arten von Lernerfahrungen verfügbar. Vielleicht verbleiben einige Spuren des Engramms im Hippocampus und können reaktiviert werden, wenn hochrelevante Inputs empfangen werden, wie es bei starken Gedächtnisanregungen der Fall sein könnte. Der vielleicht wichtigste Punkt ist, dass diese neuen Techniken zur Markierung von Engrammzellen neue Wege zur Untersuchung des Gedächtnisabrufs eröffnen, dem lange vernachlässigten Aspekt der Gedächtnismechanismen.
Eine weitere potenziell relevante Erkenntnis dieser Art von Forschung ist, dass Gedächtnis-Engramme zwar beschädigt werden können, aber immer noch in einer Form existieren, die auf natürlichem Wege nicht abgerufen werden kann. Die Tatsache, dass solche „stummen“ Engramme mit direkter optogenetischer Stimulation abgerufen werden können, deutet darauf hin, dass ein fehlgeschlagener Abruf nicht unbedingt bedeutet, dass die Erinnerung verloren ist. Das Problem könnte in einer Unzulänglichkeit der natürlichen Gedächtnisstimuli liegen, die zum Abrufen des Gedächtnisses verwendet werden.
Die Tür ist nun auch offen für Experimente, die unser Verständnis der Reifung von Engrammneuronen im Neokortex verbessern könnten. Bislang ist bekannt, dass die Reifung eine anfängliche Kommunikation mit Engrammzellen im Hippocampus erfordert. Die Unterbrechung der Verbindungen zwischen Hippocampus und Frontalkortex verhindert die Reifung der neokortikalen Engrammzellen.