Europäische Karriere
Fermi kehrte 1924 nach Italien zurück und erhielt eine Stelle als Dozent für mathematische Physik an der Universität von Florenz. Seine frühen Forschungen betrafen die allgemeine Relativitätstheorie, die statistische Mechanik und die Quantenmechanik. Beispiele für Gasentartung (Auftreten unerwarteter Phänomene) waren bekannt, und einige Fälle wurden durch die Bose-Einstein-Statistik erklärt, die das Verhalten subatomarer Teilchen, so genannter Bosonen, beschreibt. Zwischen 1926 und 1927 entwickelten Fermi und der englische Physiker P.A.M. Dirac unabhängig voneinander eine neue Statistik, die heute als Fermi-Dirac-Statistik bekannt ist, um die subatomaren Teilchen zu behandeln, die dem Pauli-Ausschlussprinzip gehorchen; diese Teilchen, zu denen Elektronen, Protonen, Neutronen (noch nicht entdeckt) und andere Teilchen mit halbzahligem Spin gehören, werden heute als Fermionen bezeichnet. Dies war ein Beitrag von außerordentlicher Bedeutung für die Atom- und Kernphysik, insbesondere in der Zeit, als die Quantenmechanik zum ersten Mal angewandt wurde.
Diese bahnbrechende Arbeit brachte Fermi 1926 eine Einladung als ordentlicher Professor an die Universität Rom ein. Kurz nachdem Fermi 1927 seine neue Stelle angetreten hatte, kam Franco Rasetti, ein Freund aus Pisa und ebenfalls ein hervorragender Experimentalphysiker, zu Fermi nach Rom, und sie begannen, eine Gruppe talentierter Studenten um sich zu scharen. Dazu gehörten Emilio Segrè, Ettore Majorana, Edoardo Amaldi und Bruno Pontecorvo, die alle eine glänzende Karriere machten. Fermi, eine charismatische, energiegeladene und scheinbar unfehlbare Figur, war eindeutig der Anführer – so sehr, dass seine Kollegen ihn „den Papst“ nannten.
Im Jahr 1929 wurde Fermi, der erste italienische Professor für theoretische Physik und ein aufstrebender Stern in der europäischen Wissenschaft, vom italienischen Ministerpräsidenten Benito Mussolini in seine neue Accademia d’Italia berufen, eine Position, die mit einem beträchtlichen Gehalt (viel höher als das für jede gewöhnliche Universitätsstelle), einer Uniform und einem Titel („Exzellenz“) verbunden war.
In den späten 1920er Jahren löste die Quantenmechanik ein Problem nach dem anderen in der Atomphysik. Fermi erkannte jedoch früher als die meisten anderen, dass sich das Feld zu erschöpfen begann, und er verlegte seinen Schwerpunkt bewusst auf das primitiver entwickelte Gebiet der Kernphysik. Zu diesem Zeitpunkt war die Radioaktivität bereits seit fast zwei Jahrzehnten als nukleares Phänomen anerkannt, aber es gab immer noch viele Rätsel. Beim Betazerfall, d. h. dem Austritt eines negativen Elektrons aus dem Kern, schienen Energie und Impuls nicht erhalten zu bleiben. Fermi nutzte das Neutrino, ein fast nicht nachweisbares Teilchen, das einige Jahre zuvor von dem in Österreich geborenen Physiker Wolfgang Pauli postuliert worden war, um eine Theorie des Betazerfalls zu entwickeln, in der das Gleichgewicht wiederhergestellt war. Dies führte zu der Erkenntnis, dass der Betazerfall eine Manifestation der schwachen Kraft ist, einer der vier bekannten universellen Kräfte (die anderen sind Gravitation, Elektromagnetismus und die starke Kraft).
Im Jahr 1933 entdeckte das französische Ehepaar Frédéric und Irène Joliot-Curie künstliche Radioaktivität, die durch Alphateilchen (Heliumkerne) verursacht wurde. Fermi kam schnell zu dem Schluss, dass das neutrale Neutron, das ein Jahr zuvor von dem englischen Physiker James Chadwick entdeckt worden war, ein noch besseres Projektil wäre, mit dem man geladene Kerne beschießen könnte, um solche Reaktionen auszulösen. Zusammen mit seinen Kollegen unterzog Fermi mehr als 60 Elemente einem Neutronenbeschuss, wobei er die Emissionen mit einem Geiger-Müller-Zähler nachwies und chemische Analysen durchführte, um die neu entstandenen radioaktiven Isotope zu bestimmen. Dabei stellten sie zufällig fest, dass Neutronen, die in ihrer Geschwindigkeit verlangsamt worden waren, oft effektiver waren. Beim Testen von Uran beobachteten sie verschiedene Aktivitäten, konnten aber nicht deuten, was dabei geschah. Einige Wissenschaftler glaubten, sie hätten Transurane hergestellt, also Elemente, die höher sind als Uran mit der Ordnungszahl 92. Die Frage wurde erst 1938 geklärt, als die deutschen Chemiker Otto Hahn und Fritz Strassmann experimentell und die österreichischen Physiker Lise Meitner und Otto Frisch theoretisch die Verwirrung aufklärten, indem sie feststellten, dass das Uran gespalten war und die verschiedenen festgestellten Radioaktivitäten von Spaltfragmenten stammten.
Fermi interessierte sich wenig für Politik, doch die faschistische Politik seines Heimatlandes wurde ihm zunehmend unangenehm. Als Italien die antisemitische Politik seines Verbündeten, des nationalsozialistischen Deutschlands, übernahm, kam es zu einer Krise, denn Fermis Frau Laura war Jüdin. Die Verleihung des Nobelpreises für Physik 1938 bot der Familie zufälligerweise einen Vorwand, ins Ausland zu reisen, und das Preisgeld trug dazu bei, sie in den Vereinigten Staaten anzusiedeln.