Frühe Degeneration des Nucleus basalis von Meynert sagt kognitiven Verfall bei Morbus Parkinson voraus

Dieser wissenschaftliche Kommentar bezieht sich auf „In vivo cholinerge Atrophie des basalen Vorderhirns sagt kognitiven Verfall bei de novo Parkinson-Krankheit voraus“ von Ray et al. (doi:).

Demenz betrifft schließlich bis zu 75 % der Patienten mit Parkinson-Krankheit und ist mit einer deutlich erhöhten Morbidität verbunden (Gratwicke et al., 2015). Leichte kognitive Beeinträchtigungen sind bereits im Frühstadium der Erkrankung nachweisbar und können die Umwandlung in eine Parkinson-Demenz vorhersagen, auch wenn dies unterschiedlich ist (Goldman et al., 2014). Diese Heterogenität wirft mehrere Probleme auf. Erstens ist es schwierig, den Patienten genaue prognostische Informationen über ihr Risiko eines kognitiven Rückgangs zu geben. Zweitens haben viele Medikamente, die zur Kontrolle der motorischen Symptome bei der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden, kognitive Nebenwirkungen, und dieser Mangel an präzisen Prognosen macht es dem Arzt schwer zu wissen, bei welchen Patienten diese vermieden werden sollten. Drittens ist es schwierig, Patienten für die Aufnahme in therapeutische Studien zu stratifizieren, um ein Fortschreiten der Demenz zu verhindern. Jüngste Bemühungen haben gezeigt, dass ein Modell, das das Alter, das Vorhandensein einer Anosmie und einer REM-Schlafstörung, die Amyloid-β-Konzentration im Liquor und eine abnormale DAT-Bildgebung kombiniert, das Auftreten einer kognitiven Beeinträchtigung nach 2 Jahren bei de novo-Patienten mit guter Genauigkeit vorhersagen kann (Schrag et al., 2017). Ein leicht zugänglicher nicht-invasiver Biomarker wäre jedoch eine willkommene Ergänzung. Obwohl die cholinerge Dysfunktion einen wichtigen Beitrag zur Pathogenese des kognitiven Rückgangs bei der Parkinson-Krankheit leistet (Candy et al., 1983), fehlt in den aktuellen Vorhersagemodellen ein Maß, das dies widerspiegelt. In dieser Ausgabe von Brain gehen Ray und Mitarbeiter auf diese beiden Probleme ein, indem sie eine detaillierte stereotaktische Kartierung cholinerger Kerne und MRT-Morphometrie kombinieren, um zu zeigen, dass eine frühe Degeneration des Nucleus basalis von Meynert (NBM) bei De-novo-Patienten mit Morbus Parkinson mit einem erhöhten Risiko eines kognitiven Rückgangs nach bis zu 5 Jahren verbunden ist (Ray et al, 2017).

Der NBM ist einer von mehreren vorwiegend cholinergen Kernen, die sich im basalen Vorderhirn neben dem medialen Septum und den vertikalen und horizontalen Schenkeln des diagonalen Bandes von Broca befinden (Gratwicke et al., 2013). Das NBM ist die Hauptquelle der cholinergen Innervation des Kortex, und die Degeneration dieser Struktur wird seit langem mit der Pathophysiologie von Morbus Parkinson und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). Daher wurde die strukturelle Bildgebung der basalen Vorderhirnregion als Biomarker für den kognitiven Abbau bei der Parkinson-Krankheit untersucht (Choi et al., 2012). Die Schwierigkeiten bei der genauen Beschreibung der Anatomie des NBM unter den zahlreichen Kernen in dieser Region haben jedoch den Nutzen dieses Ansatzes eingeschränkt.

Ray et al. kombinierten die jüngsten Fortschritte bei der stereotaktischen Kartierung mit der voxelbasierten Morphometrie, um eine viel detailliertere Analyse der Strukturen des basalen Vorderhirns zu ermöglichen, als dies bisher möglich war. Dabei wurden die Volumina der grauen Substanz für diese einzelnen Kerne aus MRT-Bildern des Gehirns anhand einer stereotaktischen Karte des basalen Vorderhirns extrahiert, die von einer gesunden Referenzperson stammt. Anschließend wurden die Volumina der einzelnen cholinergen Kerne unter Berücksichtigung der Kopfgröße des Probanden berechnet.

Die Autoren verwendeten Daten aus der Parkinson Progression Markers Initiative, einer großen Kohortenstudie mit gut charakterisierten De-novo-Patienten und Kontrollpersonen, die longitudinale Bildgebungs-, klinische und kognitive Bewertungsdaten bis zu 5 Jahre nach der Aufnahme in die Studie enthält. Sie wendeten ihre neuartige Methodik zunächst auf MRT-Scans von 76 Kontrollpersonen an, um normative Daten zu erhalten, und dann auf Basisdaten von 168 Parkinson-Patienten. Die normativen Daten der Kontrollpersonen wurden verwendet, um lineare Regressionsmodelle zur Vorhersage des Volumens einzelner cholinerger Kerne des basalen Vorderhirns auf der Grundlage des intrakraniellen Gesamtvolumens und des Alters eines einzelnen Probanden zu konstruieren und zu validieren. Anschließend wurden anhand dieser Modelle die erwarteten Volumina der cholinergen Kerne für jeden einzelnen Patienten berechnet und mit den tatsächlich gemessenen Volumina verglichen. Diejenigen Patienten, bei denen das Volumen mindestens eines cholinergen basalen Vorderhirnkerns um mindestens eine Standardabweichung geringer war als erwartet, wurden als Patienten mit einer Atrophie des basalen Vorderhirns bei Studienbeginn eingestuft, während die anderen als intakt eingestuft wurden.

In der primären Analyse wurde mittels Regressionsmodellierung geprüft, ob ein Zusammenhang zwischen dem Volumen der einzelnen cholinergen Kerne zu Beginn der Erkrankung und der Veränderung des MoCA-Scores (Montreal Cognitive Assessment, ein Test der globalen kognitiven Fähigkeiten) nach zwei Jahren besteht, wobei die Krankheitsdauer, das Alter, das Geschlecht und der MoCA-Basiswert berücksichtigt wurden. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit war die NBM-Atrophie zu Beginn der Studie – insbesondere die Atrophie im hinteren Subsektor (als ‚Ch4p‘ bezeichnet) – ein signifikanter Prädiktor für die Verschlechterung des MoCA-Scores, während die Atrophie in anderen cholinergen Kernen des basalen Vorderhirns dies nicht war. Darüber hinaus zeigte die Cox-Proportional-Hazards-Modellierung, dass Patienten mit NBM-Atrophie zu Beginn der Studie ein 3,5-fach höheres Risiko hatten, über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren entweder eine leichte kognitive Beeinträchtigung oder eine Demenz zu entwickeln, als Patienten ohne NBM-Atrophie. Diese Ergebnisse stellen möglicherweise den ersten cholinergen in vivo Biomarker für den kognitiven Verfall bei der Parkinson-Krankheit dar, der auch mit der weithin verfügbaren 3-T-MRT messbar ist. Allerdings erfüllten nur einige der Patienten mit NBM-Atrophie zu Beginn der Studie innerhalb von fünf Jahren die Diagnosekriterien für Morbus Parkinson, während andere nur die Kriterien für eine leichte kognitive Beeinträchtigung erfüllten. Da der letztgenannte Zustand nicht unbedingt bei allen Patienten eine Vorstufe zur Demenz ist (Goldman et al., 2014), ist eine weitere longitudinale Nachbeobachtung erforderlich, um festzustellen, ob die NBM-Atrophie zu Beginn der Studie als prädiktiver Biomarker für eine leichte kognitive Beeinträchtigung allein oder auch für eine künftige Parkinson-Krankheit angesehen werden kann. Vor diesem Hintergrund verzichten Ray et al. darauf, die Sensitivität, Spezifität oder den positiven Vorhersagewert der NBM-Atrophie zu Beginn der Studie für künftige kognitive Beeinträchtigungen oder Demenz bei Morbus Parkinson zu berechnen, und dies wird eindeutig ein Schwerpunkt für künftige Arbeiten sein.

Diese Ergebnisse bestätigen die seit langem vertretene Ansicht, dass die NBM-spezifische Degeneration ein pathophysiologisches Schlüsselereignis in der Pathogenese des kognitiven Verfalls bei der Parkinson-Krankheit ist. Interessant ist insbesondere, dass die Atrophie von Ch4p, dem hinteren Teil des NBM, den globalen kognitiven Verfall über zwei Jahre signifikant vorhersagt, dass aber nach fünf Jahren die Degeneration des gesamten Nukleus mit einer kognitiven Verschlechterung einhergeht und nicht nur Ch4p. Dies deutet darauf hin, dass Ch4p der Ort sein könnte, an dem der Degenerationsprozess beginnt, bevor er sich auf den Rest des Zellkerns ausbreitet. Durch Anwendung der gleichen Methodik haben die Autoren zuvor eine ähnliche Beziehung zwischen Ch4p-Atrophie und kognitiver Verschlechterung bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit gefunden (Grothe et al., 2010), was das Argument untermauert, dass die NBM-Degeneration ein gemeinsames pathophysiologisches Substrat zwischen den beiden Krankheiten ist (Gratwicke et al., 2013).

Schließlich führten Ray et al. eine weitere Regressionsmodellierung durch, um die Beziehung zwischen der NBM-Atrophie zu Beginn der Studie und der Verschlechterung spezifischer kognitiver Tests über die fünf Jahre der Nachbeobachtung zu untersuchen, wobei sie das Volumen der grauen Substanz, das Alter, das Geschlecht und die Krankheitsdauer berücksichtigten. Sie fanden heraus, dass zwar alle Patienten bei der Ziffernsymbolaufgabe (einem Test der Aufmerksamkeit und der Exekutivfunktion) über den Nachbeobachtungszeitraum gleichmäßig abnahmen, dass aber die Patienten mit NBM-Atrophie zu Beginn der Studie beim Hopkins Verbal Learning Test (einem Test zum sofortigen und verzögerten verbalen Erinnern und Erkennen) und bei der semantischen Geläufigkeit (einem Test zu zuvor gelernten Sachinformationen sowie zur Sprache) deutlich schneller abnahmen als die Patienten ohne NBM-Atrophie. Wir haben in dieser Zeitschrift bereits argumentiert, dass die Degeneration des NBM bei der Parkinson-Krankheit eine größere Rolle bei den Defiziten des Gedächtnisses und der semantischen Verarbeitung spielt als bei der exekutiven Dysfunktion (Gratwicke et al., 2015), und diese Ergebnisse unterstützen diese Theorie. Darüber hinaus sind Defizite im semantischen Redefluss im Frühstadium der Parkinson-Krankheit ein signifikanter Prädiktor für eine spätere Demenz (Williams-Gray et al., 2009), was die Beweise für eine mechanistische Verbindung zwischen NBM-Atrophie und dem Fortschreiten der Parkinson-Krankheit stärkt.

Die größte Stärke dieser Studie ist, dass die Autoren cholinerge Strukturen des basalen Vorderhirns anhand einer genau definierten stereotaktischen Karte definierten, die alle einzelnen Kerne genau abgrenzte und eine volumetrische Analyse von bisher unerreichter Detailgenauigkeit ermöglichte. Neben den Bildgebungsparametern wäre es jedoch sinnvoll zu prüfen, ob zusätzliche phänotypische Informationen (z. B. Tremorprävalenz) oder eine Genotypisierung das Vorhersagemodell verfeinern könnten. Frühere Arbeiten haben auch starke Zusammenhänge zwischen der cholinergen Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit, dem kognitiven Verfall, der Verschlechterung von Gang- und Gleichgewichtsstörungen und neuropsychiatrischen Symptomen wie visuellen Halluzinationen gezeigt (Fling et al., 2013; Gratwicke et al., 2015), und es wäre interessant, die Beziehungen zwischen der NBM-Atrophie in dieser Kohorte und ihren Längsschnittbewertungen dieser klinischen Symptome zu untersuchen.

Wie könnten die Ergebnisse dieser Studie also zur Lösung der zu Beginn dieses Artikels genannten Probleme beitragen? Wir befinden uns im Zeitalter der personalisierten Medizin, und das klinische Management sollte so weit wie möglich prognostische Daten berücksichtigen: Die Entdeckung normaler NBM-Volumina auf einer MRT-Basisuntersuchung kann nützlich sein, um einem Parkinson-Patienten zu versichern, dass er ein geringeres Risiko für einen künftigen kognitiven Rückgang hat. Andererseits sollte die Entdeckung einer frühen NBM-Atrophie sensibel gehandhabt werden, um eine Verschlimmerung der Depression zu vermeiden, aber auch proaktiv genutzt werden, so dass zusätzliche Maßnahmen gerechtfertigt werden, z. B. die Vermeidung von Medikamenten mit kognitiven Nebenwirkungen, der frühzeitige Einsatz von Acetylcholinesterase-Hemmern und vielleicht eine alternative Risikobetrachtung bei der Prüfung von Studien zur Krankheitsmodifikation. Aus Sicht der Forschung schließlich wird die Erkennung einer frühen NBM-Atrophie bei Parkinson-Patienten zu einer angemessenen Stratifizierung in klinischen Studien beitragen, die darauf abzielen, ein Fortschreiten der Krankheit zu verhindern.

Finanzierung

T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.