Genetische Befunde
Tabelle 1.
Tabelle 1. Identifizierte PANK2-Mutationen bei Patienten mit Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration.
PANK2-Mutationen wurden in 66 der 98 Familien von Patienten mit Hallervorden-Spatz-Syndrom gefunden (Tabelle 1). Von 49 Familien, deren Mitglieder die klassische Krankheit hatten, wiesen alle Mutationen in PANK2 auf. Von 49 Familien, deren Mitglieder atypisch erkrankt waren, wurden in 17 (35 Prozent) Mutationen gefunden. Null-Mutationen wurden in 36 von 92 Allelen bei Patienten mit klassischer Erkrankung gefunden, aber nur in 2 von 31 Allelen bei Patienten mit atypischer Erkrankung. Alle Patienten mit zwei Null-Allelen hatten die klassische Form der Krankheit.
Zwei PANK2-Mutationen, beides Fehlsensormutationen, machten ein Drittel der Krankheitsallele aus. G411R machte 31 krankheitsbedingte Allele in 27 Familien aus, und T418M trat 10 Mal in 6 Familien auf. G411R trat vor dem Hintergrund eines gemeinsamen Haplotyps auf, der von Markern abgeleitet war, die sich über 1 cM erstreckten und PANK2 flankierten, was auf einen Gründereffekt für diese Mutation hinweist (Daten nicht gezeigt). Die Mehrheit (81 Prozent) der 27 Familien mit der G411R-Mutation war europäischer Abstammung. Keine dieser Sequenzveränderungen wurde in einem der mehr als 100 Kontrollchromosomen festgestellt.
Ein interessantes Merkmal der G411R-Mutation ist, dass in sechs Familien mit dieser Mutation (vier mit klassischer Krankheit und zwei mit atypischer Krankheit) keine Mutation auf dem anderen Chromosom festgestellt wurde. Familien mit nur einer identifizierten Mutation waren nicht von Familien mit zwei Mutationen zu unterscheiden. Mit unserer derzeitigen Strategie wären einige Mutationen nicht nachweisbar (z. B. Promotormutationen). Von neun Familien mit nur einem mutierten Allel hatten jedoch sechs ein Allel mit einer G411R-Mutation. Diese Beobachtung ist insofern bemerkenswert, als in fast allen Familien Mutationen in beiden Allelen nachgewiesen wurden, was darauf schließen lässt, dass G411R möglicherweise semidominant ist, d. h. dass bei bestimmten genetischen Voraussetzungen ein Allel ausreicht, um eine Krankheit zu verursachen. Im Gegensatz zu dieser Hypothese wurde bei G411R-heterozygoten Trägereltern der betroffenen Personen kein Krankheitsphänotyp beobachtet. Umwelteinflüsse oder modifizierende Wirkungen anderer Gene, einschließlich der Gene für Enzyme, die dem Coenzym-A-Syntheseweg nachgeschaltet sind, könnten im Zusammenspiel mit dem G411R-Allel ebenfalls eine Rolle bei der Pathogenese der Krankheit spielen.
Klinische Befunde
Auf der Grundlage der vorhandenen klinischen Informationen unterschieden sich die 123 untersuchten Patienten nicht von den 63 Patienten, die aufgrund unzureichender klinischer Informationen ausgeschlossen wurden. Informationen zu den einzelnen klinischen Merkmalen waren nicht für jeden Patienten in unserer Studienkohorte verfügbar.
Die klinischen Merkmale unserer Kohorte von 66 PANK2-Mutations-positiven Patienten mit klassischer Erkrankung waren bemerkenswert homogen. Die Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration trat in der Regel vor dem Alter von 6 Jahren auf (in 88 Prozent der Fälle), mit einem mittleren (±SD) Alter bei Krankheitsbeginn von 3,4±3,0 Jahren (Bereich, 0,5 bis 12). Die am häufigsten auftretenden Symptome waren Gang- oder Haltungsschwierigkeiten, die bei 40 von 51 Patienten auftraten, für die Informationen verfügbar waren (78 %). Diese Symptome traten bei Patienten mit der später auftretenden Form der Krankheit oder ohne PANK2-Mutationen wesentlich seltener auf (P<0,001).
Die vorherrschenden neurologischen Merkmale waren extrapyramidal und umfassten Dystonie, Dysarthrie, Rigidität und Choreoathetose (51 von 52 Patienten). Die Dystonie war eine nahezu konstante Frühmanifestation (45 von 52 Patienten). Die frühe Dystonie betraf häufig die Schädel- und Gliedmaßenmuskulatur, während später die axiale Dystonie vorherrschte. Eine Beteiligung des kortikospinalen Trakts mit Spastik, Hyperreflexie und Zehenstreckern war häufig (13 von 52 Patienten), ebenso wie ein kognitiver Abbau (15 von 52 Patienten). Krampfanfälle wurden bei keinem Patienten mit klassischer Erkrankung gemeldet. Fünfundvierzig von 66 Patienten mit klassischer Erkrankung (68 Prozent) hatten klinische oder elektroretinografische Hinweise auf eine Retinopathie. Eine Optikusatrophie war selten und trat nur bei 2 von 66 Patienten (3 %) auf. Akanthozytose wurde bei 8 Prozent der Patienten mit klassischer Erkrankung festgestellt. Da die Akanthozytose nicht routinemäßig untersucht wird, bleibt ihre tatsächliche Prävalenz bei Patienten mit Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration ungewiss. Wir beobachteten, dass die klassische Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration ungleichmäßig fortschreitet, mit Phasen deutlicher Verschlechterung, die oft ein bis zwei Monate andauern, unterbrochen von längeren Phasen klinischer Stabilität. Die Mehrheit der Patienten mit klassischer Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration (85 Prozent) wurde innerhalb von 15 Jahren nach Ausbruch der Krankheit gehunfähig.
Die klinischen Merkmale der 23 Patienten mit atypischem Hallervorden-Spatz-Syndrom und PANK2-Mutationen waren heterogen. Diese Patienten waren bei Krankheitsbeginn deutlich älter als Patienten mit klassischer Erkrankung (13,7±5,9 Jahre vs. 3,4±3,0 Jahre, P<0,001). In seltenen Fällen traten bei diesen Patienten sehr früh unspezifische Probleme auf (3 von 20 Patienten, für die Informationen verfügbar waren), darunter auch Entwicklungsverzögerungen (2 von 20 Patienten). Extrapyramidale Defekte entwickelten sich bei 16 von 22 Patienten mit atypischer Erkrankung (73 Prozent), aber Dystonie und Rigidität waren im Allgemeinen weniger schwerwiegend und schritten langsamer voran als bei Patienten mit klassischer Erkrankung. Die meisten dieser Patienten (14 von 22) konnten bis ins Erwachsenenalter gehen, aber bei vielen schritt die Krankheit schließlich so weit fort, dass sie nicht mehr unabhängig gehen konnten. Spastik, Hyperreflexie und andere Anzeichen einer Beteiligung des kortikospinalen Trakts waren häufig (3 von 17 Patienten) und fortschreitend und schränkten schließlich die Gehfähigkeit ein. Einfrieren wurde bei 3 von 20 Patienten mit atypischer Erkrankung (15 Prozent) berichtet. Klinische Anzeichen einer Retinopathie oder Optikusatrophie waren viel seltener als bei Patienten mit klassischer Erkrankung (3 von 15 Patienten, P<0,001).
Ein unerwartetes Ergebnis war, dass bei 9 der 23 Patienten mit atypischer Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration (39 Prozent) Sprachschwierigkeiten, einschließlich Palilalie (Wiederholung von Wörtern oder Sätzen) und Dysarthrie, entweder das einzige Merkmal oder Teil der frühen Erkrankung waren. Im Gegensatz dazu wies kein Patient mit klassischer Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration eine Sprachstörung auf (obwohl sich die Dysarthrie bei 16 dieser Patienten erst später entwickelte). Psychiatrische Symptome mit kognitivem Abbau, die an eine frontotemporale Demenz erinnern, traten bei Patienten mit atypischer Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration auf (6 von 18 Patienten, für die Informationen verfügbar waren) und waren bei Patienten mit klassischer Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration selten; zu diesen Symptomen gehörten Persönlichkeitsveränderungen mit Impulsivität und Gewaltausbrüchen, Depression und emotionale Labilität.
Zusätzlich überzeugend ist der klinische Vergleich zwischen Patienten mit einer Diagnose des atypischen Hallervorden-Spatz-Syndroms, die eine PANK2-Mutation aufwiesen, und solchen, bei denen dies nicht der Fall war. Von den Patienten, deren Symptome in den Krankenakten vermerkt waren, hatten 6 von 18 Patienten mit atypischer Erkrankung und PANK2-Mutation Sprachschwierigkeiten, während dies bei keinem der 17 Patienten mit atypischer Erkrankung ohne PANK2-Mutation der Fall war (P<0,05). Psychiatrische Symptome traten bei 6 von 18 Patienten mit atypischer Erkrankung und PANK2-Mutationen auf, aber bei keinem Patienten mit atypischer Erkrankung ohne PANK2-Mutationen (P<0,05). Ansonsten ähnelten die Patienten ohne PANK2-Mutationen denen mit Mutationen: Sie wiesen im Allgemeinen extrapyramidale und kortikospinale Funktionsstörungen auf; ihr mittleres Alter bei Ausbruch der Krankheit betrug 7,0±9,9 Jahre (Spanne 0,5 bis 38); und ihre Familienanamnesen deuteten darauf hin, dass sie betroffene Geschwister hatten oder dass ihre Fälle sporadisch auftraten, beides Befunde, die mit einem autosomal rezessiven Erbgang übereinstimmen.
Radiologische Befunde
Abbildung 1.
Abbildung 1. Muster auf der T2-gewichteten Magnetresonanztomographie des Gehirns.
Das Bild auf der linken Seite zeigt einen normalen Patienten. Das Bild eines PANK2-Mutations-positiven Patienten mit Hallervorden-Spatz-Syndrom (Mitte) zeigt eine Hypointensität (dicker Pfeil) mit einer zentralen Region von Hyperintensität (dünner Pfeil) im medialen Globus pallidus (das Auge-des-Tigers-Zeichen). Im Bild eines mutationsnegativen Patienten mit Hallervorden-Spatz-Syndrom (rechts) ist nur eine Region mit Hypointensität (Pfeil) im medialen Globus pallidus zu sehen.
Eine auffällige Korrelation wurde zwischen den MRT-Befunden und dem Vorhandensein oder Fehlen von PANK2-Mutationen bei Patienten mit Hallervorden-Spatz-Syndrom festgestellt. Alle MRT-Scans von 28 Patienten mit PANK2-Mutationen (24 mit klassischer Erkrankung und 4 mit atypischer Erkrankung) zeigten auf T2-gewichteten Bildern bilaterale Bereiche mit Hyperintensität innerhalb einer Region mit Hypointensität im medialen Globus pallidus, ein Muster, das als „Auge des Tigers „9 bekannt ist (Abbildung 1). Darüber hinaus wurde in Berichten über MRT-Scans von 41 weiteren mutationspositiven Patienten (36 mit klassischer und 5 mit atypischer Erkrankung) detailliert beschrieben, dass sie diese spezifischen Veränderungen aufweisen. In der Tat wurden keine PANK2-Mutation-positiven Patienten gefunden, bei denen das Tigerauge-Zeichen fehlte.
Wir fanden auch den umgekehrten Fall, d. h. wir fanden bei keinem mutationsnegativen Patienten Anzeichen für das Tigerauge-Muster im MRT. Die MRT-Filme von 16 mutationsnegativen Patienten zeigten nur eine Hypointensität im Globus pallidus auf T2-gewichteten Bildern (Abbildung 1). In dieser Patientengruppe waren Kleinhirnatrophie und Eisenablagerungen im Nucleus red und Nucleus dentatus gemeinsame Merkmale, die weder bei Patienten mit klassischer Erkrankung noch bei Patienten mit atypischer Erkrankung mit PANK2-Mutationen zu beobachten waren. Das Auge-des-Tigers-Zeichen ist also stark mit PANK2-Mutationen korreliert (P<0,001).
Auf der Grundlage dieser Korrelation haben wir den Wert der MRT des Gehirns allein für die Vorhersage des Mutationsstatus bewertet. In einer kleinen Untergruppe von symptomatischen Patienten mit Hallervorden-Spatz-Syndrom, die aufgrund unzureichender klinischer Informationen nicht in unsere Studie aufgenommen wurden, identifizierten wir sechs Patienten allein durch das Vorhandensein des Tigeraugen-Zeichens und analysierten ihre DNA auf PANK2-Mutationen. Bei allen sechs Patienten wurden PANK2-Mutationen auf beiden Chromosomen festgestellt, ein Ergebnis, das die Korrelation zwischen dem Vorhandensein dieser Mutationen und dem Tigerauge-Zeichen weiter untermauert.