Hämoglobinproduktion
Entwicklungsbedingte Veränderungen bei der Produktion der verschiedenen Hämoglobine sind in Abbildung 116-7 dargestellt. Bevor die Bildung anderer Ketten einsetzt, können ungepaarte Globinketten Tetramere bilden, was zum Vorhandensein von ε4 führt.120 Fast unmittelbar danach beginnt die Produktion von α-Ketten und ζ-Ketten, und es werden die Hämoglobine Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) und Portland I (ζ2-γ2) gebildet.121 In der 5. bis 6. Schwangerschaftswoche machen die Hämoglobine Gower 1 und Gower 2 42 % bzw. 24 % des gesamten Hämoglobins aus, der Rest entfällt auf das fetale Hämoglobin (α2-γ2). In der 14. bis 16. Schwangerschaftswoche macht Hämoglobin F 50 % des Gesamthämoglobins aus, und in der 20. Schwangerschaftswoche sind es mehr als 90 % des Hämoglobins.122,123 Ab der 6. bis 8. Der Anstieg der β-Kettenproduktion zwischen der 12. und 20. Schwangerschaftswoche erklärt den plötzlichen Anstieg der Hämoglobin-A-Menge am Ende des ersten Schwangerschaftstrimesters. Tetramere aus γ-Ketten (γ4, oder Hämoglobin Barts) und β-Ketten (β4, oder Hämoglobin H) können bei Erkrankungen gefunden werden, bei denen die α-Ketten-Synthese beeinträchtigt ist oder fehlt, wie z.B. bei den α-Thalassämie-Syndromen.
Fetales Hämoglobin ist immunologisch und biochemisch leicht von erwachsenem Hämoglobin zu unterscheiden. Das wichtigste physiologische Merkmal von fetalem Hämoglobin ist die verminderte Interaktion mit 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG). 2,3-DPG bindet an Desoxyhämoglobin in einem Hohlraum zwischen den β-Ketten und stabilisiert die Desoxyform des Hämoglobins, was zu einer reduzierten Hämoglobin-Sauerstoff-Affinität führt. 2,3-DPG bindet weniger effektiv an die γ-Globinketten, da die Aminosäuresequenz der nicht-α-Kette anders ist. Folglich reduziert 2,3-DPG die Sauerstoffaffinität von Hämoglobin F nicht so stark wie die von Hämoglobin A.
Weitere Unterschiede in den physikalischen Eigenschaften bestehen zwischen fetalem und adultem Hämoglobin. Hämoglobin F ist in starken Phosphatpuffern besser löslich als Hämoglobin A.101 Hämoglobin F wird leichter zu Methämoglobin oxidiert als Hämoglobin A und hat aufgrund der unterschiedlichen Bindung an 2,3-DPG eine wesentlich höhere Affinität für Sauerstoff als adulte Hämoglobine. Fetales Hämoglobin ist resistent gegen saure Elution, was die Unterscheidung von Zellen, die fetales Hämoglobin enthalten, von Zellen, die Hämoglobin A enthalten, ermöglicht.101
Die gesamten γ-Ketten im Blut des Fötus und des Neugeborenen bestehen zu 70 bis 80 % aus Gγ-Ketten. Dieser Anteil sinkt bis zum Alter von 5 Monaten auf etwa 40 %. Dieser einzigartige Unterschied in der Gγ-Kettenproduktion beim Fötus trägt dazu bei, die fötale Hämatopoese von der im späteren Leben zu unterscheiden. Unter Stress kehren ältere Säuglinge und Erwachsene zu dieser intrauterinen Form der fetalen Hämoglobinstruktur zurück. Dies geschieht häufig bei leukämischen Zuständen bei Kindern und Erwachsenen, aber auch bei anderen Erkrankungen.124,125 Die Verzögerung des Wechsels von Hämoglobin F zu Hämoglobin A wurde bei mütterlicher Hypoxie126 , bei Säuglingen, die für ihr Gestationsalter zu klein sind127 und bei Säuglingen diabetischer Mütter festgestellt.128,129 Erhöhte Werte von fetalem Hämoglobin können bei einigen Krankheiten schützende Wirkungen haben, und es wurde viel geforscht, um den Übergang von fetalem zu erwachsenem Hämoglobin zu identifizieren, um die γ-Globin-Genexpression „einzuschalten“ und die fetale Hämoglobinproduktion zu erhöhen.130 Zu den Regulatoren, die an der Hämoglobin-F-Produktion beteiligt sind, gehören B-Zell-Lymphom/Leukämie 11A, Myeloblastose-Protoonkogen-Protein und Krüppel-ähnlicher Faktor 1. Darüber hinaus spielen die microRNAs 15a und 16-1 eine Rolle bei der Genregulation.
Der postpartale Rückgang der fetalen Hämoglobinproduktion und der interzellulären Verteilung von fetalen und adulten Hämoglobinen in den ersten Lebensmonaten ist umfassend untersucht worden. Unmittelbar nach der Geburt kommt es zu einem kurzen Anstieg der Hämoglobin-F-Konzentration, gefolgt von einem stetigen Rückgang (Abbildung 116-8). Untersuchungen der interzellulären Verteilung von Hämoglobin F unter Verwendung der relativ unempfindlichen Säure-Elutions-Technik haben gezeigt, dass die Verteilung von Hämoglobin F in den ersten Lebensmonaten recht heterogen ist. Nach 3 Monaten wird die Verteilung von Hämoglobin F bimodal, mit Populationen von Zellen, die säureresistentes Hämoglobin F enthalten, und Populationen erwachsener „Geisterzellen“. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass fötale hämoglobinhaltige Zellen in der frühen postnatalen Periode durch eine Population von Zellen ersetzt werden, die adulte Hämoglobine enthalten.
Unmittelbar vor der Geburt und in den ersten Monaten nach der Geburt kommt es zu tiefgreifenden Veränderungen in den Produktionsraten der roten Blutkörperchen. Bezogen auf das Körpergewicht ist die Produktion roter Blutkörperchen in den letzten Monaten der Trächtigkeit deutlich höher als im Erwachsenenalter. Unmittelbar nach der Geburt ist die Erythropoese erheblich reduziert, vermutlich als Anpassung an die extrauterine Umgebung, und die Produktion roter Blutkörperchen bleibt in den ersten Lebenswochen auf einem niedrigen Niveau. Aus Studien zur Synthese von Globinketten geht hervor, dass die γ-Ketten-Synthese während der Zeit der reduzierten neonatalen Erythropoese stetig und linear abnimmt. Neu synthetisierte rote Blutkörperchen, die bei Wiederaufnahme der Erythropoese in den Kreislauf gelangen, enthalten überwiegend erwachsenes Hämoglobin. Diese Beobachtungen könnten das kurze Plateau im Anteil des fetalen Hämoglobins (aber nicht die absoluten Werte) nach der Geburt und das Auftreten von vorwiegend adulten Hämoglobin-haltigen Zellen während des zweiten und dritten Lebensmonats erklären. Diese Befunde sowie die Ergebnisse von Analysen der interzellulären Verteilung von fetalem und adultem Hämoglobin mit Hilfe empfindlicher immunologischer Methoden lassen vermuten, wenn auch nicht beweisen, dass der Übergang von der fetalen zur adulten Hämoglobinproduktion in derselben Erythrozytenpopulation stattfindet. Diese Schlussfolgerung stimmt auch mit den Mustern der fetalen und β-Ketten-Produktion in Erythrozytenkolonien überein, die aus neonatalem Blut gezüchtet wurden.131
Studien zeigen, dass die Art der Globinketten, die in verschiedenen Entwicklungsstadien produziert werden, nicht eng mit dem Ort der Erythropoese zusammenhängen. Es scheint, dass ζ- und ε-Ketten sowohl in primitiven als auch in definitiven Zelllinien synthetisiert werden. Darüber hinaus erfolgt der Übergang von der γ-Ketten- zur β-Ketten-Produktion in der Leber und im Knochenmark in den späteren Stadien der fetalen Entwicklung synchron. Der Übergang von der γ-Ketten- zur β-Ketten-Synthese steht in engem Zusammenhang mit dem postkonzeptionellen Alter und nicht mit dem chronologischen Alter.124 Frühgeborene synthetisieren also weiterhin relativ große Mengen an γ-Ketten (und fetalem Hämoglobin) bis zur 40.