NS3-4A Proteaseinhibitor der zweiten Generation und Nukleosidpolymerase-Inhibitor der ersten Generation für chronische Hepatitis C: Simeprevir und Sofosbuvir – der neue Therapiestandard, 2014
Simeprevir, ein Proteaseinhibitor der zweiten Generation für HCV-Genotyp 1, wurde im November 2013 zugelassen, der pangenotypische Nukleosidpolymeraseinhibitor Sofosbuvir kurz darauf im Dezember 2013.
Simeprevir (SMV) mit antiviraler Aktivität gegen HCV-Genotyp 1 (1b > 1a) hat im Vergleich zu den Proteasehemmern der ersten Generation verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften und kann daher einmal täglich eingenommen werden. Wie die Proteaseinhibitoren der ersten Generation muss SMV zusammen mit PEG IFN/RBV und mit Nahrung eingenommen werden. Etwa ein Drittel der Patienten mit HCV-Genotyp 1a weisen einen NS3-Polymorphismus, Q80K, auf, der sie refraktär gegenüber der antiviralen Aktivität von SMV macht; wenn eine SMV-Therapie in Erwägung gezogen wird, ist ein Q80K-Test ratsam, und wenn er positiv ausfällt, sollte von der Verwendung von SMV abgeraten werden.
In zwei klinischen Studien der Phase III bei therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis C (QUEST-1 und QUEST 2) führte SMV 150 mg täglich plus PEG IFN/RBV über 12 Wochen, gefolgt von weiteren 12 Wochen PEG IFN/RBV, bei 80 % der Patienten zu einer SVR (im Vergleich zu 50 % der mit PEG IFN/RBV behandelten Kontrollpersonen). Bei Patienten mit Genotyp 1a und einer Q80K-Variante war die SMV-Dreifachtherapie nicht wirksamer als PEG IFN/RBV, und die Wirksamkeit der SMV-basierten Dreifachtherapie war bei Patienten mit Zirrhose auf 58 % reduziert. Phase-III-Studien umfassten eine ansprechengesteuerte Therapie (wenn die HCV-RNA < 25 IE/ml in Woche 4 und nicht nachweisbar in Woche 12 betrug, konnte die Behandlung in Woche 24 beendet werden; wurden diese Meilensteine nicht erreicht, wurde die Behandlung auf 48 Wochen verlängert); bei den 8 % der Studienteilnehmer, die die Meilensteine der ansprechengesteuerten Therapie für die verkürzte Therapie nicht erreichten, wurde jedoch nur in 25 % eine SVR erreicht. Daher wird eine ansprechensbasierte Therapie für SMV nicht empfohlen. Die Wirksamkeit der SMV-basierten Dreifachtherapie ist bei Patienten mit früherem Rückfall ähnlich wie die IFN-basierte Therapie, wobei (in der Phase-III-Studie PROMISE) bei 79 % eine SVR erreicht wurde (im Vergleich zu 37 % in einer mit PEG IFN/RBV behandelten Kontrollgruppe). Die Phase-III-Studien schlossen keine behandlungserfahrenen Non-Responder ein, aber auf der Grundlage von Phase-II-Studien wurde eine SMV-basierte Dreifachtherapie für Partial-Responder und Null-Responder zugelassen, für die eine volle 48-wöchige Therapie (12 Wochen SMV mit PEG IFN/RBV, gefolgt von 36 Wochen PEG IFN/RBV) empfohlen wird; in diesen Phase-II-Studien wurde eine SVR bei 85 % der früheren Rückfallpatienten, 70 % der früheren Partial-Responder und 45 % der früheren Null-Responder erreicht. Diese Behandlungsansätze gelten für Patienten in jedem Fibrosestadium, einschließlich Patienten mit Zirrhose. Wenn bis Woche 4 kein HCV-RNA-Suppressionswert von höchstens 25 IE/ml erreicht wird, ist eine weitere Behandlung zwecklos und die Therapie sollte abgebrochen werden. Wenn die HCV-RNA in Woche 12 oder 24 (wenn die SMV-Therapie abgeschlossen ist) nicht auf höchstens 25 IE/ml supprimiert ist, sollte die PEG IFN/RBV-Therapie wegen Zwecklosigkeit abgebrochen werden. Bei schwarzen Patienten ist die SMV-Therapie im Hinblick auf das Erreichen einer SVR etwa 10 % weniger wirksam als bei weißen Patienten. SMV wird in der Leber durch Cytochrom P450 3A (CYP 3A) metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Verabreichung von SMV zusammen mit CYP 3A-Induktoren oder -Hemmern die SMV-Exposition verstärken oder verringern; daher sollten die Verschreibungsinformationen und/oder die Website www.hep-druginteractions.org konsultiert werden, bevor SMV verschrieben wird. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen von PEG IFN/RBV wurde eine SMV-basierte Therapie mit Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag und leichter Hyperbilirubinämie in Verbindung gebracht (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey November 2013).463a-463e
Sofosbuvir (SOF) war der erste direkte antivirale Wirkstoff ohne Proteaseinhibitor, der zugelassen wurde. SOF ist ein Uridin-Nukleosid-Polymerase-Inhibitor mit einem der besten Profile unter den neuen oralen antiviralen Hepatitis-C-Wirkstoffen, die derzeit entwickelt werden. Es ist sehr wirksam, hat eine hohe Resistenzbarriere und pangenotypische Aktivität, ist sehr gut verträglich mit wenigen unerwünschten Ereignissen, muss nur einmal täglich oral verabreicht werden und scheint relativ frei von größeren Arzneimittelwechselwirkungen zu sein.463f,463g In klinischen Studien wurde SOF bei allen Genotypen (1 bis 6) untersucht; bei therapienaiven Probanden und früheren Null-Respondern auf eine PEG IFN-basierte Therapie; bei früheren TVR- und BOC-Non-Respondern, mit PEG IFN/RBV oder in IFN-freien Regimen; in Kombination mit RBV oder mit NS5A-Inhibitoren; und für Behandlungszeiträume von 8 bis 12 Wochen bis zu 24 Wochen.464-466
In einer IFN-freien Phase-III-Studie mit SOF plus RBV – bei Patienten mit Genotyp 2 und 3, die IFN intolerant, nicht geeignet oder unwillig waren (55 % IL28B-Nicht-CC; 16 % zirrhotisch) – erreichten 78 % eine SVR (93 % Genotyp 2, 61 % Genotyp 3) gegenüber 0 % bei Placeboempfängern.466 In ähnlicher Weise erreichten 50 % (86 % Genotyp 2, 30 % Genotyp 3) bzw. 73 % (94 % Genotyp 2, 62 % Genotyp 3) der früheren PEG-IFN/RBV-Nonresponder mit den Genotypen 2 und 3, die 12 bzw. 16 Wochen lang mit SOF/RBV (ohne IFN) behandelt wurden, eine SVR.466 In Phase-III-Studien führte die offene SOF-Behandlung plus PEG IFN/RBV über 12 Wochen bei Patienten mit den Genotypen 1 und 4 bis 6 zu einer SVR von 90 % (im Vergleich zu 60 % bei historischen Kontrollpersonen), 89 % bei Genotyp 1 und 97 % bei den Genotypen 4 bis 6 (NEUTRINO-Studie).465 Bei therapienaiven Patienten mit den Genotypen 2 und 3 traten SVRs bei 67 % der Patienten auf, die entweder 12 Wochen lang mit SOF und RBV oder 24 Wochen lang mit PEG IFN/RBV behandelt wurden; auch hier war die SVR häufiger bei SOF/RBV-Empfängern mit Genotyp 2 (97 %) als bei denen mit Genotyp 3 (56 %) (FISSION-Studie).465 Sondierungsstudien zu IFN-freien Kombinationen von SOF plus NS5A-Inhibitoren ergaben SVRs von nahezu 100 % sowohl bei therapienaiven Probanden als auch bei früheren Null-Respondern mit den Genotypen 1, 2 und 3 nach so kurzen Behandlungsdauern wie 12 Wochen (Ledipasvir) und 24 Wochen (Daclatasvir). Eine Fixkombinationstablette mit 400 mg SOF plus 90 mg Ledipasvir, die mit oder ohne RBV über einen Zeitraum von 8 Wochen (behandlungsnaive, nicht zirrhotische Patienten) bis 12 Wochen (behandlungserfahrene, zirrhotische Patienten) verabreicht wird (Studien LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3), wird voraussichtlich bis Ende 2014 zugelassen werden.466a-466d
SOF ist für die Kombinationstherapie von chronischer Hepatitis C mit Infektionen der Genotypen 1, 2, 3 und 4 zugelassen, einschließlich Patienten mit HCC, die auf eine Lebertransplantation warten, und Patienten mit HCV/HIV-1-Koinfektion, bei denen die Wirksamkeit mit der von Patienten mit HCV-Monoinfektion vergleichbar ist. Die Dosierung von SOF beträgt 400 mg oral pro Tag, und die Kombinationsschemata sind in Tabelle 119-9 aufgeführt. Weitere Einzelheiten finden sich in der Verschreibungsinformation, Gilead, Foster City, CA, Dezember 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Da die Entwicklung antiviraler Medikamente so schnell voranschreitet, haben die AASLD und die Infectious Diseases Society of America gemeinsam die Konsensempfehlungen für die Behandlung aktualisiert (www.hcvguidelines.org).
Im Vergleich zu einer SOF-basierten Behandlung des Genotyps 1 ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine SVR erreicht wird, bei SMV um etwa 10 % geringer und die Wahrscheinlichkeit, dass unerwünschte Wirkungen auftreten, höher. Darüber hinaus erfordert die Behandlung mit SMV einen Q80K-Basistest bei Patienten mit Genotyp 1a und eine zusätzliche 12- bis 36-wöchige PEG IFN/RBV-Therapie (für therapienaive Patienten und Patienten mit früherem Rückfall) nach der ersten 12-wöchigen Dreifachtherapie, die nach den ersten 12 Wochen der SOF-basierten Dreifachtherapie nicht erforderlich ist. Diese Beobachtungen schmälern die Attraktivität von SMV und sprechen für SOF. Bei früheren Non-Respondern auf eine PEG-IFN/RBV-Therapie ist jedoch die IFN-freie Kombination aus täglichem SOF (400 mg) plus SMV (90 mg) plus RBV (1000 bis 1200 mg je nach Gewicht <75 kg oder ≥75 kg) über 12 Wochen jedem anderen verfügbaren Schema überlegen und wurde als Behandlung der Wahl vorgeschlagen (www.hcvguidelines.org). Im Allgemeinen werden SOF-basierte Therapien bevorzugt. Kurz gesagt, therapienaive Patienten und Patienten mit früheren Rückfällen mit den Genotypen 1 und 4 werden mit SOF zusammen mit PEG IFN/RBV behandelt, während bei Patienten mit den Genotypen 2 und 3 die Erstlinienbehandlung PEG IFN-frei ist und aus SOF und RBV für 12 Wochen (Genotyp 2) oder 24 Wochen (Genotyp 3) besteht. Bei behandlungserfahrenen Patienten mit früherem partiellen oder Null-Ansprechen gilt die Kombination aus SMV, SOF und RBV für 12 Wochen als Erstlinienbehandlung für Genotyp 1 bei früheren PEG IFN/RBV-Nonrespondern; SOF mit PEG IFN/RBV für 12 Wochen wird für frühere BOC- und TVR-Nonresponder mit Genotyp 1 und für frühere PEG IFN/RBV-Nonresponder mit Genotyp 4 empfohlen; und SOF mit RBV ist die Erstlinientherapie für die Genotypen 2 (12 Wochen) und 3 (24 Wochen). Die aktuellen Empfehlungen für die antivirale Therapie der Hepatitis C sind in Tabelle 119-9 zusammengefasst.