Immer noch der Vioxx-Schmerz

Am 30. September 2004 wurde Vioxx (Rofecoxib), ein nicht-steroidaler Entzündungshemmer (NSAID), der seit 1999 auf dem Markt war, von seinem Hersteller MSD wegen Bedenken über seine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Gesundheit plötzlich zurückgezogen.

Das Vermächtnis dieses einstigen Blockbusters hat zu einer Umgestaltung des Arzneimittelzulassungssystems und zu einer Neubewertung nicht nur der Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer (wie Vioxx), sondern der gesamten Klasse geführt.

„Die Vioxx-Debatte hat deutlich gemacht, dass es bei allen NSAIDs Bedenken gab, und hat dazu geführt, dass die gesamte Verschreibungspraxis für diese Klasse überprüft wurde“, sagt Alan Silman, damals Facharzt für Rheumatologie und heute medizinischer Direktor bei Arthritis Research UK. „Warum sollte man auch nur ein kleines Risiko für ein schwerwiegendes Ereignis wie ein kardiovaskuläres Ereignis eingehen, wenn das Medikament nur die Symptome lindert und keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat?“

Auf dem Höhepunkt seiner Bekanntheit im Jahr 2003 machte Vioxx 10,3 % aller NSAID-Verschreibungen in England aus, wobei mehr als 2,1 Millionen Rezepte ausgestellt wurden
. Für das COX-2-Konkurrenzprodukt Celebrex (Celecoxib), das kurz nach Vioxx auf den Markt kam, wurden 2004 in England mehr als 2,5 Millionen Verschreibungen ausgestellt. Im Jahr 2005, dem Jahr nach der Rücknahme von Vioxx, waren die Verschreibungen für Celebrex jedoch auf rund 800 000 zurückgegangen. Obwohl das Medikament heute noch auf dem Markt ist, sank die Zahl der Verschreibungen von Celebrex bis 2013 auf knapp 340.000.

Im Jahr 1999 wurden rund 18,5 Millionen Verschreibungen für die NSAID-Klasse, einschließlich COX-2-Hemmer, ausgestellt, 2013 waren es nur noch 15,5 Millionen1.

Die Aufsichtsbehörden bewerten nach wie vor die Sicherheit von NSAIDs – erst im Juni 2014 kündigte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) an, hochdosiertes Ibuprofen zu überprüfen (siehe Zeitleiste).

Unbekannte Risiken

In den 1990er Jahren war die Hoffnung groß, dass sicherere Medikamente zur Behandlung von Arthrose und anderen schmerzhaften Erkrankungen entwickelt werden könnten, da NSAIDs mit unerwünschten gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen in Verbindung gebracht wurden. „Die medizinische Gemeinschaft und die Gesellschaft hatten schon immer das Bedürfnis nach sichereren NSAIDs“, sagt Silman.

„Diejenigen, die bei Gelenkschmerzen wirklich wirksam waren, hatten es schwer, weil sie mit gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Geschwüren, Blutungen und Perforationen in Verbindung gebracht wurden“, sagt er.

Als dann die selektiven COX-2-Hemmer, eine Unterklasse der NSAIDs, ohne gastrointestinale Nebenwirkungen aufkamen, wurden sie von der muskuloskelettalen Gemeinschaft begrüßt. „Man hatte das Gefühl, dass COX-2-Hemmer einen großen Fortschritt für Patienten mit Osteoarthritis bedeuten könnten“, sagt Silman, der aus persönlicher Erfahrung spricht.

Die Ärzte waren sich jedoch nicht der kardiovaskulären Risiken bewusst, die mit COX-2-Hemmern, geschweige denn mit NSAIDs verbunden sind.

Die Geschichte des Niedergangs von Vioxx beginnt im Jahr 2000 mit der Veröffentlichung einer wichtigen Studie namens VIGOR (Vioxx gastrointestinal outcomes research trial). Um zu zeigen, dass Vioxx im Vergleich zu nicht-selektiven NSAIDs weniger Magen-Darm-Ereignisse hervorruft, führte MSD (in den USA und Kanada unter dem Namen Merck bekannt) eine große klinische Studie durch, in der Vioxx mit Naproxen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis verglichen wurde.

VIGOR ergab, dass Vioxx eine ähnliche Wirksamkeit wie Naproxen aufwies, mit deutlich weniger Magen-Darm-Ereignissen. Doch es gab ein großes Problem. Während die Gesamtsterblichkeitsrate ähnlich hoch war, traten in der Vioxx-Gruppe viermal so viele Herzinfarkte auf wie in der Naproxen-Gruppe (0,4 % gegenüber 0,1 %)
.

Es wurde darüber diskutiert, ob Naproxen eine kardioprotektive Wirkung hat, ähnlich wie Aspirin. Die Aufsichtsbehörden verschärften jedoch die Sicherheitshinweise auf dem Etikett von Vioxx, um den neuen Informationen über die kardiovaskuläre und gastrointestinale Sicherheit Rechnung zu tragen (siehe Zeitleiste).

Patienten müssen über Risiken Bescheid wissen. Es geht darum, sicherzustellen, dass die Patienten fundierte Entscheidungen treffen können und die Risiken kennen.“

Es waren die Ergebnisse einer anderen großen, von MSD gesponserten Studie namens APPROVe, die das Unternehmen dazu veranlassten, das Produkt zurückzuziehen.

APPROVe sollte dazu beitragen, eine weitere Indikation für Vioxx zur Verhinderung des Wiederauftretens von Krebsvorstufen im Dickdarm zu gewinnen. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass das Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die Vioxx einnahmen, im Vergleich zu Placebo um das Zweifache erhöht war: 46 Patienten, die Vioxx einnahmen, hatten ein schweres thrombotisches Ereignis, verglichen mit 26 in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied zeigte sich erst nach 18 Monaten der Behandlung
. Daraufhin wurde die Studie vorzeitig abgebrochen und MSD zog Vioxx vom Markt zurück.

„Es hat lange gedauert, bis die Risiken von Vioxx bekannt wurden“, sagt Harlan Krumholz, Professor für Medizin (Kardiologie) an der medizinischen Fakultät von Yale, der zahlreiche Arbeiten über Vioxx veröffentlicht hat und in zwei US-Studien als Sachverständiger für Patienten auftrat, die das Medikament eingenommen hatten.

Krumholz führte 2009 eine Analyse
veröffentlichter und unveröffentlichter Studien durch, aus der hervorging, dass das kardiovaskuläre Schadenssignal für Vioxx im Vergleich zu Placebo bereits 2001 aufgezeigt worden sein könnte. Die für die Analyse verwendeten Daten waren zum Zeitpunkt der Vermarktung von Rofecoxib nicht öffentlich zugänglich, wurden aber später durch Rechtsstreitigkeiten verfügbar.

Im Dezember 2005 stellte sich heraus, dass drei zusätzliche Herzinfarkte, die in der Vioxx-Gruppe der VIGOR-Studie aufgetreten waren, nicht in die veröffentlichte Arbeit aufgenommen worden waren, was die Integrität der übrigen Daten in Frage stellte
.

Silman, der im Ausschuss für die Überwachung der Datensicherheit (DSM) der Studie saß, sagt: „Im Nachhinein ist uns klar, dass wir wahrscheinlich nicht über alle Informationen verfügten, die wir brauchten, um unsere Arbeit ordnungsgemäß zu erledigen.“

Er glaubt, dass die Mitglieder des Ausschusses anfällig für Kritik waren, weil sie von MSD für ihre Teilnahme an dem Ausschuss bezahlt wurden, aber auch, um unabhängig zu sein. Silman hat seitdem nicht mehr in einem von der Industrie finanzierten DSM-Ausschuss gesessen.

Die Folgen

Nach der Rücknahme von Vioxx gab es zahlreiche Veröffentlichungen und Diskussionen über das erhöhte Risiko von kardiovaskulären Ereignissen bei allen NSAIDS, und es wurden Änderungen an der Kennzeichnung vorgenommen. Silman argumentiert jedoch, dass in Beobachtungsstudien noch immer nicht bewiesen wurde, dass die kardiovaskulären Ereignisse bei Vioxx höher waren als beispielsweise bei Diclofenac, einem beliebten nicht-selektiven NSAID.

Es erwies sich als komplex: nicht alle COX-2-Hemmer haben die gleichen kardiovaskulären Risiken und nicht alle nicht-selektiven NSAIDs haben die gleichen kardiovaskulären Risiken. „Wäre in der VIGOR-Studie Vioxx mit Diclofenac verglichen worden, wäre es durchaus plausibel, dass es keinen Unterschied bei den kardiovaskulären Ereignissen gegeben hätte“, so Silman.

Es ist nicht möglich zu sagen, wie viele Menschen im Vereinigten Königreich infolge der Einnahme von Vioxx gestorben sind, aber die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) geht davon aus, dass COX-2-Hemmer mit etwa drei zusätzlichen thrombotischen Ereignissen, wie Herzinfarkt und Schlaganfall, pro 1.000 Patienten pro Jahr in der Allgemeinbevölkerung in Verbindung gebracht werden können.

In einer Stellungnahme vor dem Ausschuss des US-Senats kurz nach der Rücknahme von Vioxx schätzte David Graham, der damalige stellvertretende Direktor für Wissenschaft und Medizin im Büro für Arzneimittelsicherheit der US Food Drug Administration, dass zwischen 88.000 und 139.000 Menschen in den Vereinigten Staaten infolge der Einnahme von Vioxx einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, wobei 30 bis 40 % von ihnen „wahrscheinlich“ starben
.

MSD kämpft immer noch gegen eine Reihe von Klagen weltweit
– Vioxx brachte MSD während seiner Vermarktung rund 11 Milliarden US-Dollar an Einnahmen, hat das Unternehmen aber Berichten zufolge bereits fast 6 Milliarden US-Dollar an Rechtsstreitigkeiten gekostet

Einer der größten Vergleiche wurde 2011 mit der US-Regierung geschlossen und belief sich auf 950 Millionen US-Dollar.

MSD wollte dem Pharmaceutical Journal nicht sagen, wie viel es bisher gezahlt hat. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass es mit Vioxx verantwortungsvoll gehandelt hat, „von der sorgfältigen Untersuchung in klinischen Studien mit etwa 10.000 Patienten vor der Zulassung durch die Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt, über die sorgfältige Sicherheitsüberwachung, während Vioxx auf dem Markt war, bis hin zur Entscheidung, das Medikament im September 2004 freiwillig vom Markt zu nehmen“, so ein Sprecher.

Chris Deighton, Facharzt für Rheumatologie am Royal Derby Hospital und ehemaliger Präsident der Britischen Gesellschaft für Rheumatologie, sagt, die Erfahrung mit Vioxx habe in der Gesellschaft das Bewusstsein dafür geschärft, dass bei von Unternehmen gesponserten randomisierten klinischen Studien möglicherweise nicht alle erforderlichen Daten vorliegen.

Deighton ist der Ansicht, dass die Daten aus klinischen Studien von den Arzneimittelbehörden jetzt genauer geprüft werden. Die britische MHRA, die als Referenzmitgliedstaat für die Zulassung von Vioxx in Europa fungierte, führte eine Untersuchung über die angebliche Zurückhaltung von Daten durch das Unternehmen durch, die sie im November 2006 abschloss, aber es gab „nicht genügend Beweise, um eine Strafverfolgung einzuleiten“.

Pharmakovigilanz neu gestalten

Die MHRA sagt, die Rücknahme von Vioxx sei ein „bedeutendes“ Problem der Arzneimittelsicherheit gewesen, das dazu beigetragen habe, die Entwicklung der gesetzlichen Pharmakovigilanz in der EU zu beeinflussen. Die Pharmakovigilanz hat sich nun von einem System, das weitgehend auf der Risikoerkennung anhand von Einzelfallberichten von Angehörigen der Gesundheitsberufe beruht, zu einem proaktiven Risikomanagement während der gesamten Lebensdauer eines Arzneimittels gewandelt.

Neue EU-Rechtsvorschriften zur Pharmakovigilanz traten Mitte 2012 in Kraft, nachdem die Systeme zur Arzneimittelsicherheit im Jahr 2005 überprüft worden waren. Ihre Ziele sind eine bessere Datenerfassung, eine verbesserte Analyse und Aktualität der Verfahren sowie mehr Transparenz. Außerdem wurde der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) geschaffen, der das Risikomanagement von Arzneimitteln für Europa bewertet.

„Das war die größte Änderung des Rechtsrahmens für Humanarzneimittel seit der Gründung der EMA Mitte der 1990er Jahre“, sagt Noel Wathion, ihr leitender Berater für Politik. In den vergangenen zehn Jahren sei das System der Sicherheitsüberwachung von Arzneimitteln grundlegend umgestaltet worden, so Wathion, was ein proaktiveres Management potenzieller Sicherheitsbedenken und eine verstärkte Überwachung von Arzneimitteln nach dem Inverkehrbringen ermöglicht habe.

Die EMA hat sich auch bemüht, die Transparenz von Daten aus klinischen Studien zu erhöhen – nicht als direkte Folge des Vioxx-Vorfalls, sondern um „Vertrauen in das System“ zu schaffen.

Im Zweifel

Zehn Jahre danach diskutieren Wissenschaftler immer noch, ob MSD Vioxx zurÃ?ckziehen sollte, wobei einige argumentieren, dass es ein Fehler war.

Gewöhnlich erfolgt die R�cknahme schrittweise, sagt Richard Bergström, der Generaldirektor des Europ�ischen Verbandes der Pharmazeutischen Industrien und Verb�nde (EFPIA). Man beginnt mit einigen Einschr�nkungen f�r die Verwendung des Produkts, geht �ber zur Zweitlinienanwendung, dann zur Drittlinienanwendung und zieht es schließlich komplett zur�ck.

„Es ist noch zu frÃ?h, um zu sagen, ob es die richtige Entscheidung war, da wir immer noch nicht wissen, warum bestimmte Patienten Nebenwirkungen von einem Medikament haben und andere nicht“, gibt Bergström zu.

„Ich wÃ?rde dafÃ?r plÃ?dieren, dass Merck das Medikament nicht zurÃ?ckzieht, sondern stattdessen alle Daten Ã?ber das Medikament freigibt“, sagt Krumholz.

Er weist darauf hin, dass manche Patienten bereit sind, ein Medikament einzunehmen, auch wenn sie einen kardiovaskulÃ?ren Risikofaktor haben. „Die Patienten müssen über die Risiken Bescheid wissen. Es geht darum, dass die Patienten eine informierte Entscheidung treffen können und die Risiken kennen. In diesem Fall gibt es gute Beweise dafür, dass das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei einem Medikament wie Vioxx um 30 % höher ist“, argumentiert Krumholz.

Der Witz zum Zeitpunkt der Rücknahme war, dass jeder Rheumatologe Vioxx wegen seiner Wirksamkeit auf Vorrat kaufte

Auch Silman ist nicht der Meinung, dass Vioxx hätte vom Markt genommen werden sollen, da es sich als ein sehr wirksames entzündungshemmendes Medikament erwiesen hat. „Der Witz zum Zeitpunkt der Rücknahme war, dass jeder Rheumatologe Vioxx wegen seiner Wirksamkeit auf Vorrat kaufte. Die Geschichte von Vioxx ist nicht so einfach und es ging nicht darum, dass „Vioxx der Bösewicht ist“, sagt er.

Wenn MSD das Medikament nicht zurückgezogen hätte, hätten die Aufsichtsbehörden vielleicht entschieden, dass es nicht bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und bei älteren Menschen eingesetzt werden darf, überlegt Silman. „Es war nicht unbedingt klar, dass Vioxx vollständig vom Markt genommen werden sollte. Diclofenac zum Beispiel wurde nicht zurückgezogen und ist immer noch auf dem Markt, allerdings mit dem Hinweis, es mit Vorsicht zu verwenden“, sagt er.

FÃ?r Bergström stellte Vioxx den „ersten wirklichen Verlust eines modernen Blockbuster-Medikaments“ dar, das in den 1980er und 1990er Jahren auf den Markt kam, bevor die Industrie in der Folge andere Produkte wie Avandia (Rosiglitazon) und Reductil (Sibutramin) verlor. „Das hat zu einer völlig neuen Reflexion darüber geführt, ob wir die Wissenschaft beschönigen oder nicht, und dazu beigetragen, dass die Industrie heute davon besessen ist, Echtzeitdaten zu Arzneimitteln zu erfassen“, sagt er.

Für die Industrie wird das Data Mining über die tatsächliche Verwendung eines Produkts im Gegensatz zu den Daten aus klinischen Studien eine Ergänzung zu den Spontanberichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sein, um den Kostenträgern und Erstattungsstellen echte Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit zu liefern.

Vioxx veränderte die Arbeitsweise der Pharmakovigilanz-Abteilungen in den Unternehmen und trug dazu bei, dass die Rolle von Risikomanagementplänen – Studien, die die Unternehmen nach der Zulassung eines Produkts durchführen müssen, anstatt sich auf die Meldung von UAW zu verlassen – heute stärker betont wird.

„Vioxx und die Mediator-Affäre (Benfluorex) in Frankreich haben beide zu dem neuen, gestärkten Pharmakovigilanzsystem beigetragen, das wir in der EU haben und das 2012 in Kraft getreten ist“, sagt Bergström.

Sicherheitssignale

Normalerweise verlässt sich die Gesellschaft auf die Überwachung von unerwünschten Nebenwirkungen (UAW), um Signale für die Arzneimittelsicherheit zu erkennen, aber bei Vioxx war es die APPROVe-Studie, die zur Rücknahme des Produkts führte.

Krumholz glaubt, dass die UAW-Überwachung „völlig unzureichend“ ist, und fügt hinzu, dass die kardiovaskulären Ereignisse bei Vioxx durch UAW-Berichte nicht erkannt worden wären. „Bei einem häufigen Problem wie einem Herzinfarkt ist es unwahrscheinlich, dass Kliniker es melden und wissen, dass es durch ein Medikament verursacht wurde. Wir brauchen eine ausgefeilte Analyse der Daten aus der klinischen Praxis“. Er befürwortet „Big Data“-Initiativen, die Daten aus der realen Praxis nutzen, um die Pharmakovigilanz zu unterstützen.

Silman stimmt dem zu: „Würden Sie einen Herzinfarkt oder eine Krebserkrankung, die so häufig vorkommt, auf ein Medikament zurückführen, das seit einigen Jahren eingenommen wird? Es ist schwierig, häufige morbide Ereignisse als UAW-Ereignisse zuzuordnen“. Das sei nur mit groß angelegten Beobachtungsstudien möglich, sagt er und fügt hinzu, dass die Gesellschaft große Datensätze wie „care.data“ und den Clinical Practice Research Datalink nutzen müsse, um Risiken zu erkennen.

Wiederholungen vermeiden

Die Möglichkeit eines weiteren Vioxx ist real, da nicht alle Nebenwirkungen zum Zeitpunkt der Zulassung eines Medikaments bekannt sind. Es gibt zahlreiche Medikamente, deren Risiken wir noch immer nicht vollständig kennen. Die Antwort liegt in Risikomanagementplänen, verbesserter Transparenz und der Nutzung von Big Data, um Wissenschaftlern zu helfen, die Risiken von Arzneimitteln in der realen Welt zu verstehen.

Krumholz ist der Meinung, dass es sich nicht um eine Geschichte über ein „schlechtes Unternehmen, sondern über die menschliche Natur“ handelt. In allen internen MSD-E-Mails, die er während des Prozesses las, gab es keine MSD-Mitarbeiter, die seiner Meinung nach darauf aus waren, Menschen zu schaden. „Die Leute haben an das Medikament geglaubt. Es wird immer Menschen in Unternehmen geben, die sich zu sehr für ein Produkt begeistern und dessen Vorteile überschätzen, aber das muss durch unabhängige Analysen eingedämmt werden.“

Elizabeth Sukkar ist Nachrichtenredakteurin für The Pharmaceutical Journal.