Modafinil Add-On in der Behandlung von bipolaren Depressionen

Modafinil ist ein neuartiger Wirkstoff, der zunächst als wachstumsförderndes Mittel bei Narkolepsie zugelassen wurde und sich später in mehreren kontrollierten Studien zur Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) als sicher und wirksam erwies. Der biochemische Mechanismus von Modafinil unterscheidet sich von dem der üblichen pharmakologischen Behandlungen von ADHS, wie etwa Amphetamin, das Dopamin freisetzt. Zwar gibt es keine Studien, die belegen, dass Modafinil bei ADHS oder Narkolepsie besser ist als Amphetamin oder Methylphenidat, doch scheint Modafinil in Tier- und Humanstudien ein geringes Missbrauchspotenzial aufzuweisen und ist daher sowohl für den einzelnen Arzt als auch für das Gesundheitssystem günstiger. Weitere Verwendungsmöglichkeiten von Modafinil auf der Grundlage seiner stimulierenden Eigenschaften wurden für mehrere zusätzliche Diagnosen untersucht.

Die bipolare Depression ist ein Forschungsgebiet mit hoher Priorität, da Daten zeigen, dass bipolare Patienten einen großen Teil ihres Lebens in klinisch bedeutsamen Depressionen verbringen und dass die derzeitigen Behandlungen für die Behandlung dieser bipolaren Depressionen unzureichend sind. Eine kürzlich durchgeführte Studie von Sachs et al. (1) im Rahmen des Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) ergab, dass eine Behandlung mit Sertralin oder Bupropion als Zusatztherapie zu einem Stimmungsstabilisator keinen Nutzen bei der Behandlung bipolarer Depressionen hat. In dieser Ausgabe der Zeitschrift berichten Frye et al. nun über eine multizentrische Studie zu Modafinil bei bipolarer Depression. In der Studie wurden 85 Patienten mit bipolarer Störung und klinisch signifikanter Depression trotz laufender Behandlung mit Stimmungsstabilisatoren nach dem Zufallsprinzip ausgewählt. Vierundvierzig Prozent der Patienten, die eine Modafinil-Zusatztherapie erhalten sollten, sprachen innerhalb der sechswöchigen Studie an, während nur 23 Prozent der Patienten, die eine Placebo-Zusatztherapie erhielten, ansprachen – ein erheblicher Unterschied.

Vorangegangene Studien haben die Wirksamkeit von Modafinil bei unipolarer Depression nicht bestätigt (2) . Es liegt die Vermutung nahe, dass dies auf eine höhere Prävalenz psychomotorischer Retardierung bei bipolaren Depressionen zurückzuführen ist, die daher besser auf Modafinil ansprechen. Allerdings unterschieden sich in der Studie von Frye und Mitarbeitern die Messwerte für Müdigkeit und Schläfrigkeit nach der Behandlung mit Modafinil und Placebo nicht.

Manische Wechsel traten unter Modafinil nicht häufiger auf als unter Placebo. Allerdings betrug die mittlere Tagesdosis von Modafinil nur 174 mg (maximal 200 mg), und in Studien zu Narkolepsie und ADHS wurden teilweise wesentlich höhere Dosen verwendet. Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine durch Stimulanzien ausgelöste Manie aufgetreten war, wurden von der Studie von Frye et al. ausgeschlossen. Das Risiko einer Manie bei der klinischen Anwendung von Modafinil bei bipolarer Depression sollte auf der Grundlage der Vorgeschichte des Patienten bewertet werden, insbesondere wenn eine Dosistitration über 200 mg erforderlich ist.

Über die Hälfte der Patienten in der Studie nahm auch ein Antidepressivum ein. Während die Studie von Sachs et al. darauf hindeutet, dass einige Antidepressiva bei bipolaren Depressionen wenig helfen (1) , haben sich andere Antidepressiva, die nicht in die Studie von Sachs et al. einbezogen wurden, als wirksam bei bipolaren Depressionen erwiesen, insbesondere Antidepressiva mit stärker noradrenalinhemmenden Eigenschaften (3) . Die therapeutische Wirkung von Antidepressiva bei bipolaren Depressionen entwickelt sich im Laufe der Zeit, und in dem Artikel von Frye et al. ist unklar, wie viele Patienten, die Antidepressiva erhalten, diese Medikamente bereits seit langem einnehmen oder ob sie erst zwei Wochen vor der Studie mit der Einnahme begonnen haben.

Die Ansprechrate der Patienten in der vorliegenden Studie auf Modafinil lag bei 44 %, was, wie die Autoren betonen, mit den Ansprechraten in mehreren früheren Studien zur antidepressiven Behandlung der bipolaren Depression vergleichbar ist (4) . Mehr als die Hälfte der Patienten von Frye et al. nahmen bereits Antidepressiva und einen Stimmungsstabilisator ein. Die Ansprechrate von etwa 23 % unterschied sich nicht zwischen denen, die Antidepressiva plus Placebo erhielten, und denen, die nur Placebo erhielten. Dies könnte darauf hindeuten, dass es sich bei der vorliegenden Patientengruppe um Antidepressiva-Versager handelte, aber die Rate ist ähnlich hoch wie die Ansprechrate von etwa 23 % in der Studie von Sachs et al. (1) bei bipolar depressiven Patienten, die mit Placebo oder Bupropion oder Paroxetin behandelt wurden. Offensichtlich gibt es viele Unterschiede zwischen Patientengruppen, die die Kriterien für die Diagnose einer bipolaren Depression erfüllen.

Die vorliegende Studie war doppelblind, aber alle Teilnehmer, sowohl Ärzte als auch Patienten, wussten, dass es sich um eine Studie über ein neues Medikament mit stimulanzienähnlichen Eigenschaften handelte. Es ist wahrscheinlich, dass geeignete Patienten, die an dieser Studie teilnahmen, von sich selbst und ihren Ärzten das Gefühl hatten, ein stimulanzienähnliches Präparat zu benötigen, vielleicht aufgrund von Müdigkeit, Lustlosigkeit oder psychomotorischer Retardierung. Bei Patienten mit ausgeprägter Unruhe oder Schlaflosigkeit wäre die Wahrscheinlichkeit geringer, dass sie an eine Studie überwiesen werden oder ihr Einverständnis zur Teilnahme an einer Studie geben, bei der sie ein Stimulans erhalten könnten. Dies könnte zum Teil für die positiven Ergebnisse verantwortlich sein.

Oftmals finden kleine, von Prüfärzten initiierte Studien zu neuen Wirkstoffen positive Ergebnisse, die sich jedoch in größeren Studien nicht bestätigen lassen. Es ist ziemlich üblich, nach einer kleinen positiven Studie zu sagen, dass sie in einer viel größeren Studie bestätigt werden sollte. Dies ist möglicherweise keine allgemeingültige Regel, da die Prüfer in einer größeren Studie die Motivation verlieren könnten, eine geeignete Untergruppe auszuwählen, die auf die getestete Substanz ansprechen könnte. Es ist biologisch plausibel, dass Modafinil in einigen Fällen von bipolarer Depression nützlich sein könnte, und die vorliegenden Ergebnisse bei 85 Patienten unterstützen diese Möglichkeit. Eine Studie mit vielleicht 300 Patienten könnte die Rekrutierungskapazitäten der teilnehmenden Zentren überfordern und sie dazu veranlassen, bei der Auswahl der Patienten weniger wählerisch zu sein. Diese Strategie könnte nicht zu endgültigen weiteren Erkenntnissen über den Nutzen von Modafinil für einige bipolar depressive Patienten führen.

Bedeutet die vorliegende Studie, dass Modafinil die Behandlung der Wahl für alle bipolaren Patienten mit Depression ist? Wir sollten nicht davon ausgehen, dass ein statistischer Nutzen einer Behandlung für die bipolare Depression als diagnostische Einheit für jeden Patienten mit dieser heterogenen Erkrankung relevant ist. Die Patienten in der vorliegenden Studie nahmen alle Stimmungsstabilisatoren ein. Die Einnahme eines Stimmungsstabilisators wäre für jeden Patienten, der nicht auf diese Weise behandelt wird, die erste Wahl. Viele der Patienten von Frye et al. nahmen nur einen Stimmungsstabilisator ein, und Young et al. (5) haben gezeigt, dass die Hinzunahme eines zweiten Stimmungsstabilisators bei Patienten, die einen depressiven Rückfall einer bipolaren Störung erleiden, während sie einen Stimmungsstabilisator einnehmen, oft wirksam sein kann. Da Modafinil eine teure Behandlung ist, könnte es durchaus bipolar depressive Patienten geben, für die ein Wiederaufnahmehemmer, der auch auf Noradrenalin wirkt, wie Venlafaxin (3), die geeignete Behandlung wäre.

Es gibt einige präklinische Studien über potenziell wachmachende Behandlungen, die biochemisch durch Hemmung des Histamin-H3-Rezeptors im Gehirn wirken. Modafinil hat jedoch selbst bei Mäusen, deren H 3-Rezeptor genetisch ausgeschaltet ist, Verhaltenseffekte (6) . Möglicherweise wirkt Modafinil auf das Hypocretin-System (7) , ein einzigartiges Peptid-Neurotransmittersystem, das bei Narkolepsie abnormal ist, aber wahrscheinlich keine Schlüsselrolle im biochemischen Mechanismus der bipolaren Depression spielt. Daher könnte man Modafinil als eine unspezifische oder symptomatische Behandlung der bipolaren Depression betrachten. Jüngste Studien haben gezeigt, dass so unterschiedliche Behandlungen wie Ketamin (8) , ein Anästhetikum, das die N-Methyl-d-Asparaginsäure-Rezeptoren antagonisiert, einerseits und Bewegung (9) andererseits bei Depressionen nützlich sind. Es könnte sein, dass eine symptomatische und nicht eine hypothesengebundene Denkweise der beste Weg für einen Kliniker ist, einem Patienten mit bipolarer Depression zu helfen.