Morphogenesis

Morphogenesis means the generation of form, and usually in the context of developmental biology where it means the generation of tissue organization and shape in animal and plant embryos (it also covers the generation of internal organization in complex single-cell organisms such as Acetabularia – an area not discussed here). Die Morphogenese befasst sich daher mit scheinbar einfachen Problemen wie: wie sich Epithelkanäle in Drüsen verzweigen (Abbildung 1), wie Nerven zu ihren Zielen wandern und diese erkennen, wie Mesenchymzellen zusammenkommen, um Prä-Muskel- und Prä-Knochen-Kondensationen zu bilden, wie sich Sehnen mit den entsprechenden Knochen verbinden und wie Zellen ihre Form verändern.

Die Morphogenese befasst sich auch mit komplizierteren Fragen, bei denen mehrere koordinierte morphogenetische Prozesse eine Rolle spielen, z. B. wie Knochen geformt werden und wie sich das frühe Säugetierherz selbst und die dazugehörigen Blutgefäße umgestalten, um das erwachsene Herz mit vier Kammern zu bilden. In der Tat deckt es alles ab, was mit biologischer Formgebung und Entwicklungsanatomie zu tun hat. Obwohl die Fragen einfach sind, haben sie sich als schwierig zu beantworten erwiesen.

Die Morphogenese ist eine der vier miteinander verbundenen Schlüsselklassen von Ereignissen, die die gesamte Entwicklung charakterisieren:

1. Musterung: Die Festlegung der Positionen zukünftiger Ereignisse im Raum (auf einer Vielzahl von Ebenen)
2. Zeitliche Regulierung: Die „Uhr“-Mechanismen, die regeln, wann Ereignisse stattfinden. Uhren können die Morphogenese einzelner Gewebe, wie z.B. Somiten, direkt regulieren, und Veränderungen der relativen Zeitpunkte von Ereignissen (Heterochronie) können die Evolution neuer Körperpläne vorantreiben.
3. Zelldifferenzierung: Veränderungen in der Menge der exprimierten Gene einer Zelle (ihr molekularer Phänotyp)
4. Morphogenese: Die Prozesse, die die Gewebeorganisation und -form erzeugen und in der Regel die nachgelagerte Reaktion auf die Zeit- und Musterbildung sind.

Jeder dieser Prozesse beinhaltet in der Regel eine Signalübertragung von einem Gewebe zum anderen, wobei die Signale zu Veränderungen in der Proteinaktivität und in der Genexpression führen, die Ereignisse (Motoren der Veränderung) hervorrufen, die entweder zellautonom oder in Zusammenarbeit mit den Zellen erfolgen können.

„Die Morphogenese ist wichtig“

• Sie ist verantwortlich für die Gewebeorganisation und damit für einen Großteil der Anatomie, der Physiologie und des Verhaltens eines Organismus.
• Mutationen, die die Morphogenese beeinträchtigen, liegen vielen angeborenen Anomalien des Menschen zugrunde.
• Mutationen, die die Form verändern, verändern die Fitness einer Art unter Selektionsdruck und treiben so den evolutionären Wandel voran.

„Die Morphogenese ist schwer zu erforschen: Das derzeitige Wissen über die Morphogenese komplexer Gewebe ist aus drei Gründen begrenzt:

1. Viele der Schlüsselereignisse finden während der frühen Entwicklung statt, wenn die Organrudimente klein und schwer zu untersuchen sind, obwohl genetische Manipulationen es jetzt ermöglichen, die Morphogenese in Organismen wie Drosophila ] mit sehr kleinen Embryonen zu untersuchen.
2. Die meisten Gewebe entwickeln in vitro kaum ihre Form und sind daher für experimentelle Standardmanipulationen unzugänglich.
3. Die inhärente Komplexität der Morphogenese (siehe unten) macht Experimente schwierig.

• 1 The Basics
• 2 The participating cells
• 3 Experimental approaches
• 4 The bigger picture
• 5 The current situation
• 6 References
• 7 See Also

The Basics

Tissue organization arises from cells exhibiting a set of well-defined morphogenetic behaviors (the morphogenetic toolkit – Table 1) that include movement, shape change, differential growth and apoptosis (programmed cell death). Differential growth is particularly important in plant morphogenesis, not considered here, where there is no cell movement (except by pollen tubes) and little apoptosis.

Das Ausmaß der morphogenetischen Ereignisse reicht von der Organisation subzellulärer Strukturen (wie Filopodien) über die Wanderung einzelner Zellen (z. B. einer Neuralleistenzelle, die sich mit einer Geschwindigkeit von etwa einem Mikrometer pro Minute bewegt) bis hin zur koordinierten Aktivität Tausender von Zellen, die die komplexen Faltungen bewirken, die es einem einfachen Herzschlauch ermöglichen, sich über mehrere Tage (bei der Maus) in ein vierkammeriges Organ umzuwandeln. Wir wissen so gut wie nichts darüber, wie eine solche Koordination zustande kommt.

Da die Entwicklung jedes Gewebes im Körper mit Morphogenese verbunden ist, gibt es dazu eine enorme Literatur. Dieser Artikel erhebt nicht den Anspruch, umfassend zu sein oder irgendein Beispiel der Entwicklungsanatomie im Detail zu betrachten, sondern versucht nur, die Grundlagen zu vermitteln (Einzelheiten über die molekularen Grundlagen der morphogenetischen Mechanismen finden sich in Davies 2005). Spezifische Übersichtsarbeiten können über Pubmed und Google gefunden werden, während Lehrbücher, die sich mit der Morphogenese befassen, unter anderem folgende sind: Slack (2005) (eine gute Einführung) und Gilbert (2006) (breite Abdeckung). Eine Übersicht über das Material aus der Zeit vor 1990 findet sich in Bard (1990). Verweise auf einige Schlüsselbeispiele finden sich in Tabelle 1.

Dieser Artikel behandelt die zellulären Prozesse der Morphogenese; die molekularen Grundlagen dieser Prozesse werden im Artikel über die zellulären Mechanismen der Morphogenese erörtert

Die beteiligten Zellen

Drei Klassen von Zelltypen in frühen Embryonen können auf der Grundlage der Geometrie unterschieden werden:

1D: Diese Klasse umfasst einzelne Zellen, und ihr wichtigster morphogenetischer Prozess ist die Bewegung. Beispiele sind Neuralleistenzellen, primordiale Keimzellen und Somiten-Derivate, und dieser Bereich hat großes Interesse geweckt. Die Richtung der Zellbewegung innerhalb eines Embryos wird durch Bahnen (siehe Kontaktführung und Haptotaxis Tabelle 1), Signalgradienten (Chemotaxis) oder Grenzwechselwirkungen gesteuert. Die Hauptprobleme bei der Analyse der Zellmigration in vivo sind die Identifizierung der Zellen, die sich in Bewegung setzen, die Signale zur Auslösung der Bewegung, die Art der Migrationswege und die Art des Anhaltens. Dieser Forschungsbereich wurde durch unsere Fähigkeit gestärkt, spezifische Zellpopulationen mit transgenen Markern (β-Galaktosidase, grünes Fluoreszenzprotein usw.) zu markieren, so dass wir ihre Wanderungen während der Entwicklung verfolgen können.

2D (eigentlich: Zellschichten): Polarisierte, einschichtige Epithelzellen bilden starke seitliche Adhäsionen zu ihren Nachbarn, scheiden eine Basallamina aus, an der andere Zellen anhaften können, und behalten eine apikale Oberfläche bei, an der andere Zellen nicht anhaften können (weshalb sie eine Monolage bleiben). Epithelien bilden Grenzflächen (z. B. Oberflächen-Ektoderm und die Mesothelauskleidung von Körperhöhlen) und Röhren (z. B. Darm), die sich verzweigen können (z. B. das Nierensammelkanalsystem) (Abbildung 1). Endothelien bilden die Röhren des Gefäßsystems und sind den Epithelien anatomisch ähnlich, verwenden jedoch andere Adhäsions- und Matrixmoleküle. Die wichtigsten mophogenetischen Prozesse von Epithelien und Endothelien sind Faltung, Bewegung (z. B. Gastrulation und Epibolie), kontrolliertes Wachstum (z. B. die Ausdehnung und Verzweigung von Gängen) und konvergente Ausdehnung (der Mechanismus, der es Röhren und Blättern durch Veränderungen der Zellform und der Nachbarschaftsbeziehungen ermöglicht, ihre Form zu verändern – z. B. Gliedmaßen von Drosophila).

3D: Hierbei handelt es sich um Gruppen von Zellen (in der Regel mesenchymale Zellen), die direkt oder indirekt (z. B. über extrazelluläre Matrixmoleküle) mit anderen ähnlichen Zellen auf ihrer gesamten Oberfläche verkleben können und daher im Allgemeinen in 3D-Verbänden vorkommen. Viele Mesenchymzellen sind primitiv und durchlaufen einen oder mehrere morphogenetische Prozesse (z. B. Bewegung), um ein Grundgerüst für die Gewebeorganisation zu schaffen, bevor sie sich verdichten und zu einer Reihe von Zelltypen differenzieren (Dermis, Knorpel, Knochen, Muskeln, Sehnen usw.). Die spätere Morphogenese baut auf diesem Gerüst auf.

Epithel- und Mesenchymzellen können sich gelegentlich ineinander verwandeln und die damit verbundenen 3D <> 2D-Transformationen zwingen Mesenchym-Massen dazu, Lumen (z.z. B. Bildung von Blutgefäßen und Nephronen (Abbildung 1)), und Epithelzellen verlieren ihre seitlichen Adhäsionen, so dass sie delaminieren und von ihren Platten wegwandern können (z. B. Wanderung von Zellen der Neuralleiste, Somitenzerfall). Die meisten funktionellen Gewebe sind natürlich komplexe 3D-Strukturen, die sowohl aus mesenchymalen und epithelialen Zellen und deren Derivaten als auch aus Nerven- und Gefäßgewebe bestehen. Die morphogenetischen Prozesse, die zu ihren endgültigen Strukturen führen, sind reichhaltig und komplex und nicht gut verstanden.

Experimentelle Ansätze

Der erste große Ansatz zur Untersuchung der Morphogenese bestand darin, die intrinsischen morphogenetischen Eigenschaften der Zellen zu untersuchen: Townes und Holtfreter (1955 – ein Klassiker) zeigten, dass zufällig angeordnete Aggregate von Zellen aus einer Mischung von amphibischen Embryonalgeweben sich nicht nur in ihre Zelltypen sortieren, sondern auch eine gewisse Struktur erzeugen. Die Arbeit zeigte, dass die Zellen selbst morphogenetische Eigenschaften hatten, die sie nutzen konnten, und regte in den 60er, 70er und 80er Jahren zahlreiche Arbeiten über die morphogenetischen Fähigkeiten von Zellen an.

Ein zweiter Ansatz bestand darin, das Verhalten von Zellen in Geweben zu analysieren, die sich in Kultur entwickeln, wo sie experimentell manipuliert werden können. Da Küken- und Amphibienembryonen relativ groß und leicht zugänglich sind, waren sie die bevorzugten Modellarten für die Untersuchung der Morphogenese (z. B. Neuralleiste und Nervenwanderungen, Hornhautentwicklung, Gastrulation und Epithelmorphogenese), obwohl es auch Arbeiten am transparenten Seeigel (z. B. seine Gastrulation) und an Mausembryonen (insbesondere an den Kanaldrüsen: Niere, Speicheldrüse, Lunge usw.) gegeben hat. Keiner dieser Ansätze hat sich bei der Untersuchung kleiner Wirbellosen-Embryonen als besonders nützlich erwiesen.

Alle diese experimentellen Arbeiten haben zur Aufklärung einer Reihe von Eigenschaften geführt, die Zellen bei der Erzeugung von Gewebeorganisation nutzen können (Abbildung 3) und die als „Morphogenetischer Werkzeugkasten“ bezeichnet werden können (Tabelle 1). Dazu gehören Eigenschaften wie Zellbewegung und deren Einschränkungen, epitheliale Reorganisation und Verzweigung sowie die Bildung von Räumen.

Die meisten aktuellen Arbeiten auf dem Gebiet der Morphogenese konzentrieren sich auf

• die molekulare Grundlage dieser Werkzeuge.
• Welche dieser Werkzeuge die Zellen für die Bildung eines bestimmten Gewebes nutzen und wie sie sie nutzen.

Beide Ansätze nutzen die Verwendung transgener Tiere, bei denen Genmanipulationen zu Veränderungen in der Gewebeorganisation oder zur Markierung bestimmter Zellen (z.B. mit grün fluoreszierendem Protein) geführt haben. Solche molekularen Ansätze können für alle wichtigen Modellorganismen – die Maus Mus musculis, den Zebrafisch Brachidanio rerio, die Taufliege Drosophila melanogaster und den Fadenwurm Caenorhabditis elegans – verwendet werden.

Das große Ganze

Eine umfassende Untersuchung der Morphogenese eines Gewebes beginnt immer mit einem detaillierten Verständnis seiner Entwicklungsanatomie. Darauf folgen Experimente zur Entdeckung:

1. „Die zelluläre Organisation, die der Morphogenese zugrunde liegt“. Dies umfasst die anfängliche Geometrie und alle Oberflächen oder Grenzen, die das spätere Zellverhalten einschränken.
2. „Die Signale, die die Morphogenese einleiten, zusammen mit den einleitenden und empfangenden Zellen“. Hierüber ist viel bekannt (siehe Gilbert). Ein Beispiel für ein Signal ist der Wachstumsfaktor GDNF, der sowohl die Morphogenese der Mausniere als auch die Besiedlung des Mäusedarms durch die Neuralleistenzellen, die das enterische Nervensystem bilden werden, einleitet.
3. „Die zellbasierten Prozesse, die die Gewebebildung vorantreiben“ Diese klar definierten Prozesse (der morphogenetische Werkzeugkasten, Tabelle 1) beinhalten oft ein kooperatives Verhalten der Zellen, aber wir wissen wenig darüber, wie sie dies tun.
4. „Die molekularen Triebkräfte der Zellprozesse“ Die Morphogenese ist ein dynamischer Prozess, der von einer begrenzten Anzahl molekularer Mechanismen angetrieben wird, an denen die Zelloberfläche (z. B. Adhäsionsmoleküle) und das Zytoskelett beteiligt sind. Die wichtigsten Triebkräfte sind:
   1. Aktinkontraktion innerhalb des Zytoskeletts Dies bildet die molekulare Grundlage für Zellbewegungen, Epithelfaltung usw.
   2. CAM-vermittelte Zellkondensationen: Ein erster Schritt in der Entwicklung von Knochen, Muskeln, Knorpel usw.
   3. Kontextuelles Wachstum Die Faltung der Epithelien im Ziliarkörper des Kükenauges und im menschlichen Gehirn wird durch ein Wachstum angetrieben, das durch feste Grenzen eingeschränkt wird.
   4. Apoptose Die Zehen trennen sich durch den apoptotischen Verlust des Inter-Zehen-Mesenchyms.
   5. Die Hydratation von Glykosaminoglykanen Dadurch können Hohlräume entstehen (z.B. ist ihre Quellung für die Vorder- und Hinterkammern des Auges verantwortlich, ebenso wie für Gelenkhöhlen in den Gelenken und das Herzgelee im frühen Herzen).
   6. Zelldifferenzierung Wenn mesenchymale Zellen zu epithelialen werden, reorganisieren sie sich von einer 3D-Masse zu einer 2D-Folie (und umgekehrt; z.B. frühe Nephronbildung – Abbildung).
   7. Andere gelegentliche Kräfte Der Blutfluss im frühen Herzen wird in zwei Ströme gezwungen, und ihre getrennten Drücke auf die Endokardröhre im Ausflusstrakt verzerren dieses weiche Gewebe und führen zur Bildung des spiralförmigen Septums
5. Wie morphogenetische Prozesse beendet werden Wenig Aufmerksamkeit wurde diesem Thema gewidmet, aber zwei Beispiele illustrieren die Möglichkeiten

• Ein Schlüsselgen wird herunterreguliert. Dies geschieht in der Speicheldrüse, wo die Verzweigungsmorphogenese durch eine Hyaluronidase erleichtert wird. Sobald das Enzym verloren geht, hört die Verzweigung auf.
• Die neue Struktur ist an sich stabil. Ein interessantes Beispiel ist die Grenzbildung, die durch Eph-Ephrin-Interaktionen vermittelt wird. Wenn eine eph+-Zelle mit einer entsprechenden ephrin+-Zelle in Kontakt kommt, wird die Wanderungsaktivität in beiden Zellen blockiert und somit die Vermischung der Zelltypen verhindert. Solche Interaktionen bilden stabile Grenzen zwischen den Rhomben im Hinterhirn (sie kontrollieren auch die Wege der Spinalnerven und halten Arterien und Venen auseinander).

Die aktuelle Situation

Die Morphogenese war in den 70er und frühen 80er Jahren ein wichtiges Forschungsgebiet, aber die Aktivität ging dann zurück, als sich der Schwerpunkt der Forschung in der Entwicklung auf die Entdeckung und Untersuchung der Gene verlagerte, die an den Netzwerken beteiligt sind, die die Differenzierung regulieren. Die Morphogenese ist nun aus drei Gründen wieder auf der Tagesordnung.

1. Die Entdeckung von Molekülen (z.B. Ephs und Ephrine), die die Gewebeorganisation steuern, so dass molekulargenetische Techniken auf die Analyse der Morphogenese angewandt werden können.
2. Die Entwicklung der transgenen Maus-Technologie, die es ermöglicht, die morphogenetische Rolle von Molekülen zu testen.
3. Die Entwicklung des Tissue Engineering, bei dem das Wissen über die Morphogenese angewandt wird, um Strukturen zu schaffen, die für die klinische Medizin nützlich sind.

Im ersten Jahrzehnt des 21. Jahrhunderts wurde eine enorme Menge an Arbeit geleistet, die viel über die molekularen Grundlagen der Morphogenese erklärt hat, wenn auch weniger darüber bekannt ist, wie diese auf zellulärer Ebene integriert sind. Es gibt also wichtige Bereiche, in denen unser Verständnis sehr begrenzt ist, und zu den Problemen, die gelöst werden müssen, gehören:

• Wie sich Neuronen organisieren, um ein funktionierendes Nervensystem zu bilden
• Wie sich Epithelien zu den gewundenen Formen anordnen, die man im Herzen, im Ohr und im Darm sieht.
• Wie Mesenchymzellen durch bloße Verdichtung Muskeln und Knochen bilden, mit all den komplexen Formen, die dies erfordert.
• Wie Muskeln, Sehnen, Knochen und Bänder organisiert und integriert werden.

Der Leser wird feststellen, dass einige dieser Fragen über die zuvor gegebene Definition der Morphogenese hinausgehen. So soll es sein! Entwicklung ist ein schwieriges Thema, seine Grenzen sind unscharf und molekulare Erkenntnisse verändern unser Denken. Dies sind jedoch aufregende Zeiten für das Thema, und unsere Fähigkeit, traditionelle und molekulare experimentelle Ansätze mit einigen klugen Überlegungen zu kombinieren, wird unsere Ansätze zur Untersuchung der Frage, wie bestimmte Gewebe ihre Form erhalten, revolutionieren. Es scheint wahrscheinlich, dass das nächste Jahrzehnt echte Informationen über die Details der komplexen Gewebemorphogenese in allen wichtigen Modellorganismen bringen wird.

Dies sind einige bekannte Bücher, die die Morphogenese behandeln (der Townes-Artikel ist immer noch lesenswert). Detailed research articles are cited in the Table 1 subpage, while reviews can be found via Pubmed.

• Bard, JBL (1990) Morphogenesis: the cellular and molecular processes of developmental anatomy Cambridge University Press.

• Davies JA (2005) Mechanisms of Morphogenesis. Academic Press

• Gilbert SF (2006) Developmental Biology (8th edn.). Sinauer Ass.

• Slack J (2005) Essential Developmental Biology (2nd edn) Blackwell Publishing.

• Townes and Holtfreter (1955) Directed movements and selective adhesion of embryonic amphibian cells. J. exp Zool. 128:53-120.

Internal references

• Valentino Braitenberg (2007) Brain. Scholarpedia, 2(11):2918.

• Jamie Davies (2008) Cellular mechanisms of morphogenesis. Scholarpedia, 3(2):3615.

• Olaf Sporns (2007) Complexity. Scholarpedia, 2(10):1623.

• John B. Furness (2007) Enteric nervous system. Scholarpedia, 2(10):4064.

• Hans Meinhardt (2006) Gierer-Meinhardt model. Scholarpedia, 1(12):1418.

• Hermann Haken (2007) Synergetics. Scholarpedia, 2(1):1400.

See Also

Cellular mechanisms of morphogenesis, Gierer-Meinhardt model, Pattern formation, Self-organization, Synergetics