Eine Klasse experimenteller Krebsmedikamente, die so genannten BET-Inhibitoren, haben sich als vielversprechend für die Behandlung von Blutkrebs erwiesen, können jedoch toxische Nebenwirkungen hervorrufen. Jetzt haben Yale-Forscher einen neuen Inhibitor gefunden, der in Tierstudien eine größere Wirksamkeit gegen eine breitere Palette von Krebsarten sowie gegen solide Tumore zeigt und im Vergleich zu anderen dieser Klasse auch weniger Nebenwirkungen hat.
Die Forschung wurde von einem Team unter der Leitung von Qin Yan, außerordentlicher Professor für Pathologie und Direktor des Epigenetik-Programms, durchgeführt und erscheint in der Online-Ausgabe von Nature Communications vom 14. April.
„Viele der derzeitigen niedermolekularen Medikamente, die sich in der Erprobung befinden, wirken nur bei bösartigen Blutkrebsarten“, sagte Yan. „
Und der neue Inhibitor hat auch zum Schrumpfen von soliden Tumoren geführt, sagte er.
Es ist ein großer Durchbruch für diese Klasse von Krebsmedikamenten, sagte Yan. Die derzeit in der Entwicklung befindlichen BET-hemmenden niedermolekularen Medikamente – zahlreiche Studien sind im Gange – waren bisher nur gegen Blutkrebsarten wie das Multiple Myelom und Leukämie wirksam. Bei den meisten soliden Tumoren wie Hirntumoren, Brustkrebs und Eierstockkrebs sind sie unwirksam, so Yan. Außerdem haben diese Medikamente toxische Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Übelkeit, Geschmacksverlust und niedrige Thrombozytenzahlen.
In Tierversuchen untersuchten die Forscher aus Yale die Wirkung des neuen Hemmstoffs mit der Bezeichnung NHWD-870 auf Eierstockkrebs, kleinzelligen Lungenkrebs, Brustkrebs, Lymphome und Melanome. Sie fanden heraus, dass der neue Hemmstoff zwischen dreimal und 50-mal stärker gegen Krebszellen wirkt als bestehende BET-Inhibitoren.
Im Gegensatz zu anderen BET-Inhibitoren zeigte NHWD-870 eine robuste Aktivität gegen solide Tumore, teilweise dadurch, dass er tumorassoziierte Makrophagen (TAMs), große weiße Blutkörperchen des Immunsystems, an der Vermehrung hinderte, so die Forscher. TAMs fungieren als Unterstützungssystem für Tumorzellen, unterdrücken die Anti-Tumor-Aktivität und erleichtern das erneute Wachsen des Tumors nach der Behandlung. Die Wirkung des Inhibitors auf die TAMs war signifikant, da er die Ausbreitung der großen weißen Blutkörperchen verhinderte und das Tumorwachstum einschränkte. NHWD-870 hatte auch eine geringere Toxizität, gemessen am Körpergewichtsverlust der Tiere, als andere Inhibitoren.
„Diese Ergebnisse decken nicht nur die Bedeutung des Ziels BRD4 auf, sondern zeigen auch, wie es funktioniert, um die Mikroumgebung des Tumors zu regulieren“, sagte Yan, ein Mitglied des Yale Cancer Center, des Yale Stem Cell Center und des Yale Center for Immuno-Oncology.
Yan strebt nun klinische Versuche am Menschen an. Mit Kollegen in Yale und anderen Mitarbeitern wird er die Wirksamkeit von NHWD-870 bei Melanom- und Eierstockkrebspatienten testen.
Zu den Yale-Forschern, die zu dieser Studie beigetragen haben, gehören Mingzhu Yin, Wesley L. Cai, Yao Li, Jiali Li und Rui Ye.