OMIM Eintrag – # 203700 – MITOCHONDRIELLES DNA-DEPLETIONS-SYNDROM 4A (ALPERS-TYP); MTDPS4A

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil das mitochondriale DNA (mtDNA) Depletionssyndrom-4A (MTDPS4A), das sich als Alpers-Syndrom manifestiert, durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im Kerngen, das für die mitochondriale DNA-Polymerase gamma (POLG; 174763) auf Chromosom 15q26 kodiert, verursacht wird.

Das mitochondriale DNA-Depletionssyndrom-4A, auch bekannt als Alpers-Syndrom, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung, die durch eine klinische Trias aus psychomotorischer Retardierung, hartnäckiger Epilepsie und Leberversagen bei Säuglingen und Kleinkindern gekennzeichnet ist. Zu den pathologischen Befunden gehören ein neuronaler Verlust in der grauen Hirnsubstanz mit reaktiver Astrozytose und Leberzirrhose. Die Erkrankung ist progressiv und führt häufig zum Tod durch Leberversagen oder Status epilepticus vor dem Alter von 3 Jahren (Übersicht von Milone und Massie, 2010).

Einige Betroffene können eine leichte intermittierende 3-Methylglutaconsäureurie und Defekte in der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung aufweisen (Wortmann et al., 2009).

Für eine Diskussion der genetischen Heterogenität von autosomal rezessiven mtDNA-Depletionssyndromen siehe MTDPS1 (603041).

Neuropathologische Veränderungen, die für das Alpers-Syndrom charakteristisch sind, nämlich laminare kortikale Nekrosen, können auch bei einigen Patienten mit kombiniertem Mangel an oxidativer Phosphorylierung-14 (COXPD14; 614946), verursacht durch eine Mutation im FARS2-Gen (611592), und COXPD24 (616239), verursacht durch eine Mutation im NARS2-Gen (612803), auftreten.

Bernard Alpers (1931) beschrieb die Neuropathologie und die klinischen Merkmale bei einem 4 Monate alten Mädchen mit einer einmonatigen Krankheit, die durch hartnäckige generalisierte Anfälle gekennzeichnet war. Er bezeichnete die Störung als „diffuse progressive Degeneration der grauen Substanz des Großhirns“. Morse (1949) berichtete über ein Geschwisterpaar mit hereditärer Myoklonus-Epilepsie, die später von Ford et al. (1951) als „familiäre Degeneration der grauen Hirnsubstanz im Kindesalter“ bezeichnet wurden, ähnlich wie die Fälle von Alpers (1931). Familiäre Fälle wurden auch von Palinsky et al. (1954) und Christensen und Hojgaard (1964) berichtet.

Alberca-Serrano et al. (1965) berichteten über eine Familie, in der 4 von 6 Geschwistern von spastischer Diplegie aufgrund anoxischer Enzephalopathie betroffen waren, die sie als „Alpers-Syndrom“ bezeichneten. Die Eltern waren nicht verwandt. Mehrere Verwandte des Vaters hatten möglicherweise die gleiche Erkrankung. Alle betroffenen Mitglieder hatten auf Infektionen mit heftigen Krämpfen reagiert. Die Autoren vermuteten, dass es sich um eine familiäre Anfälligkeit handelte und dass die Hirnschäden sekundär auf eine Anoxie zurückzuführen waren.

Blackwood et al. (1963) beschrieben 2 Geschwister, bei denen eine diffuse zerebrale Degeneration (Alpers-Krankheit) mit einer Leberzirrhose einherging. Wefring und Lamvik (1967) beschrieben ein Geschwisterpaar, das im Alter von 11 und 14 Monaten Krämpfe entwickelte, gefolgt von progressiver Hypotonie, Demenz und Gelbsucht 4 und 2 Wochen vor dem Tod im Alter von 15 und 20 Monaten. Zusätzlich zu den typischen Befunden der Alpers-Krankheit wies die Leber eine ausgedehnte Atrophie mit Fibrose, Entzündung und Gallengangswucherung auf. Die Diagnose wurde bei der Autopsie gestellt.

Sandbank und Lerman (1972) berichteten über drei Geschwister mit Alpers-Krankheit, die durch fortschreitende geistige Retardierung, Krampfanfälle, Steifheit und Degeneration der Großhirnrinde gekennzeichnet war. Die neuropathologische Untersuchung zeigte eine Desorganisation der Großhirnrinde mit neuronalem Verlust und astroglialer Proliferation. Es fanden sich abnorme Mitochondrien unterschiedlicher Größe, einige mit elektronendichten Einschlüssen. Die Autoren vermuten einen autosomal-rezessiven Erbgang.

Huttenlocher et al. (1976) berichteten von 2 Geschwisterpaaren mit jeweils 2 betroffenen Kindern. Zu den klinischen Merkmalen gehörten der frühe Beginn (im Durchschnitt 2 Jahre) einer verzögerten motorischen Entwicklung, Erbrechen, multifokale Anfälle, Status epilepticus, Stupor, Hypotonie, Lähmungen, erhöhte Liquorproteine und das spätere Auftreten einer Lebererkrankung. Intermittierendes unerklärliches Fieber trat häufig auf. Keines der Kinder überlebte ein Alter von mehr als 3 Jahren. Die pathologische Untersuchung zeigte eine Degeneration der grauen Hirnsubstanz mit Verlust von Neuronen und reaktiver Astrozytose im Gehirn sowie Fettansammlung und Zirrhose in der Leber. Die Autoren verwarfen die Idee einer anoxischen Enzephalopathie und vermuteten, dass es sich bei dem Syndrom um eine familiäre Störung mit autosomal-rezessivem Erbgang handelt. Huttenlocher et al. (1976) wiesen darauf hin, dass in einigen früher berichteten Fällen, darunter der von Alpers (1931) berichtete Fall, keine Leberbeteiligung vorlag.

Harding (1990) untersuchte die klinischen, neurologischen, elektrophysiologischen und histopathologischen Merkmale des Alpers-Syndroms bei 32 Patienten. Die Geburt verlief in der Regel normal, mit einer gewissen Entwicklungsverzögerung im Säuglingsalter, oft mit Hypotonie und Erbrechensanfällen. Die Anfallsleiden setzten in der Regel abrupt ein, und obwohl klinische Anzeichen einer Lebererkrankung oft erst später auftraten, waren biochemische Hinweise auf eine Lebererkrankung manchmal schon vor dem Auftreten von Anfällen vorhanden. EEG und visuell evozierte Potenziale waren abnormal. Die meisten Patienten starben vor dem Alter von 3 Jahren. Seltener kam es zu einem späten Auftreten, sogar bis zum Alter von 25 Jahren. Einige Patienten hatten auch Sehstörungen. Die pathologischen Befunde der Leber, einschließlich fetthaltiger Veränderungen, abnormer Gallengangsarchitektur und Fibrose, standen in keinem Zusammenhang mit der antikonvulsiven Therapie. Die Neuropathologie zeigte eine schwere kortikale Neurodegeneration und Astrozytose. In 12 der 26 Familien in ihrer Serie waren 2 oder 3 Geschwister betroffen, darunter ein Zwillingspaar.

Frydman et al. (1993) berichteten über die Fälle von 8 Patienten aus 2 Familien. Der Beginn in der ersten Familie war pränatal; bei den 4 untersuchten Patienten wurden schwere Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsverzögerung und typische Manifestationen der fetalen Akinesie, einschließlich Retrognathie, Gelenkeinschränkungen und Brustkorbdeformität, festgestellt. Die zweite Familie wies eine frühkindliche Form auf. Alle betroffenen Kinder hatten eine Mikrognathie, und bei einem Kind wurden fetale Akinesien festgestellt, die mit denen der anderen Familie vergleichbar waren. Die Mikrozephalie war bei der Geburt leicht ausgeprägt und nahm mit zunehmendem Alter zu. Refraktäre neonatale Krämpfe, Schluckstörungen und Lungenentzündungen erschwerten den klinischen Verlauf der Patienten in beiden Familien, und alle Säuglinge starben vor dem Alter von 20 Monaten. Umfassende biochemische und metabolische Untersuchungen in beiden Familien ergaben normale Ergebnisse, und die Diagnose wurde durch den Nachweis einer ausgedehnten, fortschreitenden Hirnatrophie in der Computertomographie und durch typische histologische Befunde gestützt; so zeigte der parietale Kortex einen schwammigen Zustand mit fokal akzentuiertem, schwerem Verlust von Neuronen. Die Kleinhirnrinde zeigte einen schweren Verlust fast aller Granularzellen und persistierender Purkinje-Zellen. Anomalien der dendritischen Verzweigung wurden ebenfalls festgestellt. Beide Familien waren israelisch-arabischer Abstammung und die Eltern waren in beiden Fällen Cousins ersten Grades.

Harding et al. (1995) berichteten über die ungewöhnlichen Fälle von zwei nicht verwandten Mädchen im Alter von 17 und 18 Jahren mit einer fortschreitenden Enzephalopathie, visuellen Zeichen und Symptomen, mehreren Arten von medikamentenresistenten Anfällen und Leberversagen. Die Bildgebung des Gehirns zeigte Läsionen im Okzipitallappen, und das EEG zeigte langsame Wellen mit Polyspikes. Beide Patienten hatten einen raschen degenerativen Verlauf und starben innerhalb von 8 Monaten nach Beginn der Erkrankung.

De Vries et al. (2007) berichteten über drei nicht verwandte Patienten mit Alpers-Syndrom aufgrund von POLG-Mutationen. Das Alter bei Beginn der Erkrankung lag zwischen 4 und 8 Monaten, und alle starben im Alter von 17 Monaten. Alle zeigten eine schwere Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Krampfanfälle und Leberinsuffizienz. Zwei hatten eine verzögerte zerebrale Myelinisierung und 1 eine zerebrale Atrophie. Die Aminosäuren im Urin zeigten unterschiedliche Muster, darunter Zwischenprodukte des Tricarbonsäurezyklus, 3-Methylglutaconsäureurie, Ethylmalonsäureurie, Dicarbonsäureurie und hohe Laktatwerte. Bei allen drei Patienten war auch die ATP-Produktion deutlich vermindert, was auf einen Defekt der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung hindeutet.

Wiltshire et al. (2008) berichteten über ein 17-jähriges Mädchen, das sich mit hartnäckiger Epilepsie und seit kurzem auftretender leichter Ungeschicklichkeit vorstellte. Entwicklungsstand, Intelligenz, Seh- und Hörvermögen waren ansonsten normal. In den folgenden zwei Monaten wurde sie wiederholt wegen Status epilepticus oder Enzephalopathie eingewiesen und zeigte eine schrittweise neurologische Verschlechterung mit Gedächtnisstörungen, undeutlicher Sprache und Hemiparese. Die Behandlung mit verschiedenen krampflösenden Mitteln ging mit einer fortschreitenden Verschlechterung der Leberwerte einher. Die MRT-Befunde waren anfangs normal, zeigten jedoch fortschreitende Anomalien mit erhöhten Signalen auf T2-gewichteten Bildern in der kortikalen und subkortikalen weißen Substanz und den Basalganglien. Sie starb im Alter von 17 Jahren und 9 Monaten an Atemversagen, das auf ihren neurologischen Zustand zurückzuführen war. Die genetische Analyse ergab eine heterozygote Mutation im POLG-Gen.

Unter 136 Kindern mit einer Vielzahl von schweren neurologischen Defekten identifizierten Isohanni et al. (2011) 7 Patienten aus 6 Familien mit heterozygoten POLG-Mutationen. Die Krankheit brach akut oder subakut aus, oft mit vorausgehender Infektion. Alle hatten einen schweren enzephalopathischen Phänotyp mit hartnäckiger Epilepsie und Leberbeteiligung, mit Ausnahme eines Patienten, der keine Leberbeteiligung aufwies. Alle Patienten, die Valproat ausgesetzt waren, entwickelten eine tödliche Lebertoxizität. Isohanni et al. (2011) kamen zu dem Schluss, dass, obwohl POLG-Mutationen keine häufige Ursache für isolierte Epilepsie oder Ataxie im Kindesalter sind, das POLG-Gen bei Kindern mit einer progressiven epileptischen Enzephalopathie mit Leberbeteiligung untersucht werden sollte.

Klinische Variabilität

Kurt et al. (2010) berichteten über 4 Patienten mit einer POLG-bezogenen hepatozerebralen Störung mit psychomotorischer Verzögerung, Krampfanfällen und Lebererkrankung, die am ehesten mit dem Alpers-Syndrom übereinstimmen. Ein nicht verwandtes Mädchen und ein Junge waren compound heterozygot für die Mutationen P1073L (174763.0022) und A467T (174763.0002). Beide hatten eine Entwicklungsverzögerung. Das Mädchen war bei der Geburt hypoton und wies später Kleinwuchs, neurosensorische Schwerhörigkeit, Zöliakie, Leberfunktionsstörungen mit Leberfibrose und gastrointestinale Pseudoobstruktion mit Dysmotilität auf, die an die allelische Störung MNGIE-Syndrom (MTDPS4B; 613662) erinnert. Die MRT des Gehirns zeigte Signalanomalien in den Basalganglien und Thalami. Sie starb im Alter von 9 Jahren. Der Junge hatte einen Status epilepticus mit Koma, Cholestase, Optikusatrophie, hyperplastische Gastropathie mit Magengeschwür und starb im Alter von 3 Jahren und 4 Monaten. Darüber hinaus waren 2 Jungen compound heterozygot für P1073L und W748S (174763.0013) bzw. G848S (174763.0006). Ein Kind hatte eine schwere Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung mit motorischen und verbalen Tics, Status epilepticus mit Koma und Myoklonus, Leberfunktionsstörungen und Kavitation in Großhirn, Thalamus, Kleinhirn und Basalganglien. Er starb im Alter von 13 Jahren. Das andere Kind wies Wachstumsstörungen, Hypotonie, Krampfanfälle und Darmhypomotilität auf und starb im Alter von 10 Monaten. Kurt et al. (2010) betonten die phänotypische Variabilität, die mit POLG-Mutationen einhergeht, und stellten fest, dass bei jeder assoziierten Störung verschiedene Anzeichen und Symptome auftreten können. Drei der vier Kinder wiesen gastrointestinale Dysmotilität auf, was darauf hindeutet, dass die P1073L-Mutation mit diesem besonderen Merkmal assoziiert sein könnte.

Es wurden Fälle mit einer Störung des Pyruvat-Stoffwechsels und der NADH-Oxidation beschrieben (Gabreels et al. (1981, 1984)).

Naviaux et al. (1999) fanden bei einem Patienten mit mtDNA-Depletion und Alpers-Syndrom eine globale Verminderung der Aktivität der Atmungskettenkomplexe I, II/III und IV sowie einen Mangel an mitochondrialer DNA-Polymerase-Gamma-Aktivität.

Gauthier-Villars et al. (2001) bestätigten die mitochondrialen Atmungskettenanomalien in der Leber von 4 nicht verwandten Patienten mit Alpers-Syndrom. Ein Patient hatte einen Komplex-I-Mangel, ein anderer einen Komplex-IV-Mangel, und 2 hatten einen kombinierten Mangel an Komplexen I und IV.

Naviaux und Nguyen (2004) berichteten über 3 Patienten mit Alpers-Syndrom, die homozygot für eine Mutation (E873X; 174763.0008) im POLG-Gen waren. Später veröffentlichten sie eine Korrektur (Naviaux und Nguyen, 2005), die besagt, dass 2 betroffene Patienten aus einer Familie mit Alpers-Syndrom compound heterozygot für 2 Mutationen im POLG-Gen waren: E873X und A467T (174763.0002). Naviaux und Nguyen (2005) erklärten, dass das Vorhandensein einer gemeinsamen 4-bp-Insertion im POLG-Gen zu den falschen ursprünglichen Ergebnissen führte. Die klinischen Merkmale der Familie waren von Naviaux et al. (1999) beschrieben worden.

Davidzon et al. (2005) identifizierten bei 4 Patienten mit Alpers-Syndrom Compound-Heterozygotie für 2 Mutationen im POLG-Gen (174763.0006 und 174763.0013). Leberbiopsien von 3 Patienten zeigten eine mitochondriale DNA-Depletion zwischen 87 und 94%, und alle 4 Patienten zeigten eine verminderte Aktivität der mtDNA-kodierten Atmungskettenkomplexe.

Ferrari et al. (2005) identifizierten bei 8 Patienten mit Alpers-Syndrom Mutationen im POLG-Gen.

Nguyen et al. (2005) berichteten über ein Kind mit Alpers-Syndrom, das homozygot für die A467T-Mutation im POLG-Gen (174763.0002) war. Im Gegensatz zu anderen Kindern mit dieser Störung zeigte sich bei ihm ein später Beginn im Alter von 8,5 Jahren und der Tod im Alter von 9 Jahren.

In einer Studie des zellulären Phänotyps von 24 Kindern mit biallelischen POLG-Mutationen, von denen 21 eine klinische Diagnose des Alpers-Syndroms hatten, stellten Ashley et al. (2008) fest, dass der zelluläre mtDNA-Gehalt den Genotyp widerspiegelt. Diejenigen mit einer mtDNA-Depletion in der Leber und/oder im Muskel hatten mindestens eine Missense- oder Nonsense-Mutation in einer katalytischen Domäne, entweder der Polymerase- oder der Exonuklease-Region. Vier von 10 detailliert analysierten Patienten zeigten ein progressives, mosaikartiges Muster der mtDNA-Depletion in Fibroblasten, und alle hatten biallelische Mutationen in den katalytischen Domänen von POLG. Diese Patienten hatten einen schweren klinischen Phänotyp mit frühem Beginn vor dem Alter von 1 Jahr, Leberbeteiligung und Tod im Alter von 16 Monaten. Ihre Zellen wiesen Defekte der Atmungskette auf. Patienten mit zwei Mutationen in der Linker-Region des Gens wiesen keine mtDNA-Depletion auf und hatten den mildesten Phänotyp mit Beginn im Kindes- oder Jugendalter und geringer Leberbeteiligung. In der Studie wurde auch festgestellt, dass der durchschnittliche mtDNA-Gehalt bei Patienten mit mtDNA-Depletion mit zunehmender Passage in Zellkulturen abnahm, was Ashley et al. (2008) als Folge eines Stillstands der mtDNA-Replikation postulierten, was auf die Notwendigkeit beider katalytischer Aktionen von POLG bei der mitochondrialen Replikation hinweist.

Genetische Heterogenität

Wortmann et al. (2009) berichteten über drei nicht verwandte Patienten, zwei niederländischer und einer deutschen Herkunft, mit leichter intermittierender 3-Methylglutaconsäureurie in Verbindung mit einem hepatozerebralen Syndrom. Die erste Patientin hatte bei der Geburt eine subepidermale Blutung und bilaterale leichte periventrikuläre Leukomalazie. Im Alter von 3,5 Monaten hatte sie Epilepsie, Hypertonie und eine verzögerte psychomotorische Entwicklung. Ab einem Alter von 2 Jahren hatte sie unerklärliche enzephalopathische Phasen mit Atonie, Apnoen und Stupor. Die MRT des Gehirns zeigte eine leichte periventrikuläre Leukomalazie, unregelmäßig erweiterte Ventrikel, einen grazilen Corpus callosum und eine partielle Pachygyrie. Außerdem wies sie eine vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme auf, was auf eine hepatische Beteiligung hindeutet. Sie starb im Alter von 3 Jahren an kardiorespiratorischem Versagen in einem enzephalopathischen Zustand. Der zweite Patient wurde in der 26. Schwangerschaftswoche mit einer intrauterinen Wachstumsretardierung geboren. Er hatte eine infantile Enzephalopathie mit Epilepsie, verzögerter psychomotorischer Entwicklung, Hypo- und Hyperthermie, Schmerzresistenz und schwerer Gedeihstörung. Im Alter von 9 Jahren erlitt er nach der Verabreichung von Valproinsäure einen schlaganfallartigen Anfall mit Halbseitenlähmung. Er erlitt auch ein Multiorganversagen mit Leberfunktionsstörungen, erholte sich aber wieder. Der dritte Patient hatte eine schwere Mikrozephalie, dysmorphe Merkmale, psychomotorische Retardierung, keine Entwicklung, Hypotonie, Epilepsie und Gedeihstörung. Sie litt unter wiederkehrenden Episoden von Hyperthermie, Leberfunktionsstörungen und hartnäckigen Krampfanfällen und starb im Alter von 2,5 Jahren. Biochemische Untersuchungen bei all diesen Patienten deuteten auf einen Defekt in der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung hin. Obwohl eine molekulare Grundlage für die Störung nicht festgestellt wurde, stellten Wortmann et al. (2009) fest, dass die Patienten einen ähnlichen Phänotyp aufwiesen wie De Vries et al. (2007), die das Alpers-Syndrom hatten.

Wie Harding (1990) in einer Übersicht über das Alpers-Syndrom feststellte, herrschte in der Vergangenheit große Verwirrung über die Nosologie, Pathogenese und Diagnose der Krankheit. Einige der gemeldeten Fälle schienen durch Anoxie bei der Geburt oder durch eine Krankheit verursacht zu sein, während andere familiär bedingt waren und bei normalen Geburten auftraten. Es wurde auch angenommen, dass zerebrale Schäden durch hartnäckige Krampfanfälle oder hepatische Toxizität verursacht werden, und in einigen Fällen wurde angenommen, dass hepatische Schäden durch krampflösende Medikamente verursacht werden.