Informationen aus den vorangegangenen Artikeln dieser Serie können zur Erstellung von Dosierungsschemata verwendet werden.
1. Intravenöse Infusion und intermittierende intravenöse Bolusgabe
Kontinuierliche intravenöse Infusionen und intermittierende intravenöse Boli sind gängige Methoden zur Verabreichung von Medikamenten wie Gentamicin, Lignocain und Theophyllin. Abb. 1 zeigt den Zeitverlauf der Plasmakonzentration von Theophyllin bei intravenöser Verabreichung. Als Dauerinfusion verabreicht, akkumuliert das Arzneimittel bis zu einer Steady-State-Konzentration (Css), die nur durch die Dosisrate und die Clearance (CL) bestimmt wird (siehe Artikel 1 „Clearance“ Aust Prescr 1988;11:12-3). Die Erhaltungs
dosisrate zum Erreichen einer gewünschten Konzentration kann berechnet werden, wenn die Clearance bekannt ist.
Gleichung 1
Gewünschte Konzentration (Css) = Erhaltungsdosisrate / CL
Die Zeit bis zum Erreichen des Steady-State wird durch die Halbwertszeit bestimmt (3-5 Halbwertszeiten, siehe Artikel 3 ‚Half-life‘ Aust Prescr 1988; 11:57-9). Wenn intermittierende Bolusdosen im Abstand von jeweils einer Halbwertszeit (in diesem Fall 8 Stunden für Theophyllin) verabreicht werden, wird die Hälfte der ersten Dosis während des ersten Dosierungsintervalls ausgeschieden. Daher befinden sich nach der zweiten Dosis 1,5 Dosen im Körper und die Hälfte dieser Menge wird vor der dritten Dosis ausgeschieden. Der Wirkstoff reichert sich bei fortgesetzter Einnahme weiter an, bis sich die doppelte Dosis im Körper befindet; dann wird das Äquivalent einer Dosis pro Dosierungsintervall ausgeschieden (Halbwertszeit). Die Plasmakonzentration befindet sich dann im Steady-State (die Verabreichungsrate ist gleich der Ausscheidungsrate, wobei jede Dosis pro Dosierungsintervall eine Dosis ist). Im Steady-State mit einem Dosierungsintervall, das der Halbwertszeit entspricht:
- Die Plasmakonzentration schwankt über das Dosierungsintervall um das Zweifache
- Die Menge des Arzneimittels im Körper kurz nach jeder Dosis entspricht dem Doppelten der Erhaltungsdosis
- Die Steady-State-Plasmakonzentration, gemittelt über das Dosierungsintervall, ist die gleiche wie die Steady-State-Plasmakonzentration bei einer Dauerinfusion mit der gleichen Dosisrate (siehe Abb. 1).
2. Verwendung einer Ladedosis
Die Wirkung einer Ladedosis vor einer intravenösen Infusion wurde in Artikel 2 („Volume of distribution“ Aust Prescr 1988;11:36-7) erörtert. Die Ladedosis zum Erreichen einer gewünschten Konzentration wird durch das Verteilungsvolumen (VD) bestimmt.
Gleichung 2
Ladedosis = gewünschte Konzentration x VD
Abbildung 1
Intravenöse Infusion oder intermittierende Dosierung eines Arzneimittels wie Theophyllin.
(a) Kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Dosisrate von 37,5 mg/Stunde
(b) Intermittierende Bolusdosierung 300 mg alle 8 Stunden (Dosisrate (Dosis/Dosierungsintervall) ist 37,5 mg/Stunde)
(c) Wie bei (b), aber mit einer Ladedosis von 600 mg, dem Doppelten der Erhaltungsdosis
Die in den Simulationen verwendeten Parameter waren: CL = 2,6 L/Stunde, VD = 30 L, t1/2 = 8 Stunden. Im Steady-State ist die durchschnittliche Plasmakonzentration über das Dosierungsintervall die
gleiche wie bei einer Dauerinfusion (in diesem Fall 14,4 mg/L). Der therapeutische Bereich für Theophyllin liegt bei 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
Wenn die Ladedosis eine Plasmakonzentration erreicht, die der Steady-State-Konzentration für die Erhaltungsinfusion entspricht (siehe Gleichung 1), wird der Steady-State sofort erreicht und gehalten. Wenn die Ladedosis die Steady-State-Konzentration über- oder unterschreitet, dauert es immer noch 3-5 Halbwertszeiten, um Css zu erreichen (siehe Artikel 2), aber die Anfangskonzentration liegt näher an der letztendlichen Steady-State-Konzentration.
Bei intermittierender Bolusgabe zeigt Abb. 1, dass bei einem Dosierungsintervall, das der Halbwertszeit des Arzneimittels entspricht, eine Ladedosis von der doppelten Erhaltungsdosis sofort den Steady-State erreicht. Die Hälfte der Ladedosis (eine Erhaltungsdosis) wird im ersten Dosierungsintervall (eine Halbwertszeit) ausgeschieden und dann durch die erste Erhaltungsdosis ersetzt usw.
Die Verwendung einer Bolusladedosis kann manchmal Probleme verursachen, wenn aufgrund der anfänglich hohen Plasmakonzentrationen des Arzneimittels, bevor eine Umverteilung stattfindet, unerwünschte Wirkungen auftreten. Dies ist z. B. bei Lignocain der Fall, wo eine ZNS-Toxizität auftritt, wenn eine zu hohe Ladedosis zu schnell verabreicht wird. In dieser Situation kann eine Ladeinfusion oder eine Reihe von Ladeinfusionen verwendet werden, um eine Umverteilung zu ermöglichen, während die Ladedosis verabreicht wird. (Ein übliches Schema für Lignocain ist die intravenöse Verabreichung einer Anfangsdosis von 1 mg/kg, gefolgt von bis zu 3 zusätzlichen Bolusinjektionen von 0,5 mg/kg alle 8-10 Minuten, je nach Bedarf, und einer Erhaltungsinfusion von 2 mg/Minute.)
Ein weiteres Beispiel ist Digoxin, bei dem es üblich ist, die Ladedosis in 3 Teile aufzuteilen, die in Abständen von 8 Stunden verabreicht werden. Digoxin verteilt sich langsam an seinen Wirkort, so dass die volle Wirkung einer Dosis erst nach etwa 6 Stunden eintritt (siehe Artikel 2). Die Verabreichung der Ladedosis in Teilmengen ermöglicht es, die volle Wirkung jeder Teilmenge zu beobachten, bevor die nächste verabreicht wird, so dass eine potenzielle Toxizität vermieden werden kann.
3. Auswirkungen der Variation des Dosierungsintervalls
Bislang haben wir ein Dosierungsintervall betrachtet, das der Halbwertszeit des Arzneimittels entspricht. Abb. 2 zeigt das Zeitprofil der Plasmakonzentration bei einmal täglicher intravenöser Bolusgabe von Arzneimitteln mit Halbwertszeiten von 6 Stunden, 24 Stunden und 96 Stunden (0,25, 1 und 4 mal das Dosierungsintervall von 24 Stunden). Bei der Droge mit einer Halbwertszeit von 6 Stunden (charakteristisch für Theophyllin) ist die Konzentration kurz nach der ersten Dosis praktisch im Steady-State, aber es gibt eine große Schwankung (94 %) über das Dosierungsintervall ((Cmax – Cmin) geteilt durch Cmax = 0,94). Der Wirkstoff mit einer Halbwertszeit von 24 Stunden (charakteristisch für Amitriptylin) benötigt 3-5 Halbwertszeiten, um das Fließgleichgewicht zu erreichen, und die Schwankung über das Dosierungsintervall beträgt 0,5. Für den Wirkstoff mit einer Halbwertszeit
von 96 Stunden (charakteristisch für Phenobarbiton) dauert es 12-20 Tage (3-5 Halbwertszeiten), um das Fließgleichgewicht zu erreichen, und bei einmal täglicher Verabreichung (4 Dosen pro Halbwertszeit) ist das Ausmaß der Fluktuation über das Verabreichungsintervall gering ((Cmax – Cmin) geteilt durch
Cmax = 0,16).
Ein Verabreichungsintervall von etwa einer Halbwertszeit ist für Wirkstoffe mit einer Halbwertszeit von etwa 8-24 Stunden angemessen und ermöglicht eine ein-, zwei- oder dreimalige Verabreichung täglich. Es ist in der Regel nicht praktikabel, Arzneimittel mit kürzeren Halbwertszeiten häufiger zu verabreichen. Wenn ein solches Arzneimittel einen großen therapeutischen Index hat, so dass ein hohes Maß an Fluktuation während des Dosierungsintervalls nicht zu Toxizität aufgrund hoher Spitzenkonzentrationen führt (z. B. viele Antibiotika und Betablocker), kann es in Intervallen verabreicht werden, die länger als die Halbwertszeit sind. Das in Abb. 2A gezeigte Zeitprofil der Plasmakonzentration ähnelt beispielsweise dem von Gentamicin, wenn es alle 8 Stunden intravenös verabreicht wird (die Halbwertszeit beträgt 1-2 Stunden).
Abbbb. 2
Plasmakonzentrations-Zeit-Profile für einmal täglich verabreichte Arzneimittel mit Halbwertszeiten von 6, 24 oder 96 Stunden
(A) Halbwertszeit ist 6 Stunden (z.B. Theophyllin)
(B) Halbwertszeit ist 24 Stunden (z.B. Amitriptylin)
(C) Halbwertszeit ist 96 Stunden (z.B. Phenobarbiton)
Erläuterungen siehe Text.
Wenn das Arzneimittel dagegen einen niedrigen therapeutischen Index hat und die Plasmakonzentrationen in einem engen therapeutischen Bereich gehalten werden müssen (z. B. Theophyllin mit einem therapeutischen Bereich von 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)), ist die Verwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung erforderlich.
Wenn der Wirkstoff eine sehr lange Halbwertszeit hat (z. B. Phenobarbiton mit einer Halbwertszeit von 4 Tagen), kann die einmal tägliche Verabreichung immer noch angemessen und praktisch sein. Die Fluktuation während des Dosierungsintervalls wird gering sein, aber es sollte bedacht werden, dass es immer noch 3-5 Halbwertszeiten (in diesem Beispiel 12-20 Tage) dauert, bis der Steady-State erreicht ist. Eine Ladedosis könnte verwendet werden, ist aber möglicherweise nicht durchführbar, wenn bei der allmählichen Akkumulation des Arzneimittels bis zum Steady-State eine Toleranz gegenüber unerwünschten Wirkungen auftritt. Nach Gleichung 2 würde beispielsweise die Ladedosis von Phenobarbiton zum Erreichen einer Plasmakonzentration von 30 mg/L (in der Mitte des therapeutischen Bereichs für krampflösende Wirkung) etwa 1,5 g betragen – eine tödliche Dosis für eine nicht tolerante Person
(Ladedosis = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Abbildung 3
Auswirkung von Absorptionsrate und Bioverfügbarkeit auf das Zeitprofil der Plasmakonzentration. Das Beispiel ist charakteristisch für Theophyllin bei Kindern, die das Medikament schneller verstoffwechseln als Erwachsene. Man beachte die Wirkung des Präparats mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, das den Grad der Fluktuation über das Dosierungsintervall verringert und eine 12-stündige Dosierung für ein Arzneimittel mit kurzer Halbwertszeit und engem therapeutischen Index (therapeutischer Bereich 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)) ermöglicht. Ka ist die Absorptionsratenkonstante (ein Maß für die Absorptionsrate, so wie die Eliminationsratenkonstante ein Maß für die Eliminationsrate ist).
Die in den Simulationen verwendeten Parameter waren:
Dosisrate = 13 mg/kg/12 Stunden (1,08 mg/kg/Stunde),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 Stunden, CL = 0,086 L/Stunde/kg,
F = 1
(a) augenblickliche Absorption (intravenöse Bolusdosierung),
(b) ka = 1,5/Stunde ähnlich einer schnell absorbierten oralen Formulierung,
(c) ka = 0,15/Stunde ähnlich einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung,
(d) wie für (c), außer dass die Bioverfügbarkeit (F) = 0.5
Aus Gleichung 3:
für (a), (b) und (c) ist Css 12,6 mg/L und
für (d) ist Css 6,3 mg/L aufgrund der reduzierten Bioverfügbarkeit 
4. Orale Verabreichung
Die Prinzipien, die für die intermittierende intravenöse Verabreichung gelten, gelten auch für die orale Verabreichung mit zwei Unterschieden (Abb. 3):
- Die langsamere Absorption oraler Dosen „glättet“ das Plasmakonzentrationsprofil, so dass die Fluktuation über das Dosierungsintervall geringer ist als bei intravenöser Bolusgabe. Dieser Glättungseffekt wird bei Formulierungen mit verzögerter Freisetzung noch verstärkt (siehe Artikel 3 und Abbildung 3), so dass Arzneimittel mit kurzer Halbwertszeit weniger häufig verabreicht werden müssen.
- Die Dosis, die den systemischen Kreislauf erreicht, wird von der Bioverfügbarkeit beeinflusst, so dass im Steady-State
Gleichung 3
Erforderliche Konzentration (Css) = F x orale Dosisrate / CL
wobei F die Bioverfügbarkeit ist (vergleiche Gleichung 1 und siehe Artikel 5 „Bioavailability and first pass clearance“ Aust Prescr 1991;14:14-6). Die Beziehung zwischen oraler und intravenöser Dosisrate zum Erreichen des gleichen Css (Kombination der Gleichungen 1 und 3) ist dann
Gleichung 4
Orale Dosisrate = intravenöse Dosisrate / F
Zum Beispiel ist die orale Bioverfügbarkeit von Theophyllin nahezu vollständig (F = 1), so dass die orale und intravenöse Dosisrate ungefähr gleich ist. Morphin hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 0,2 aufgrund eines umfangreichen First-Pass-Metabolismus. Um ähnliche Plasmakonzentrationen und klinische Wirkungen zu erreichen, müssen die oralen Dosisraten etwa das Fünffache der intravenösen Dosisraten betragen (intravenöse Dosisrate/0,2).
Auch andere Verabreichungswege und spezielle Darreichungsformen müssen berücksichtigt werden. Die parenterale Verabreichung über den intramuskulären oder subkutanen Weg führt zu ähnlichen Resorptionsprofilen wie bei der oralen Verabreichung. Bei einigen Arzneimitteln wie Phenytoin und Diazepam kann die Absorption über den intramuskulären Weg sehr langsam sein und bei einer gestörten Gewebedurchblutung wie bei einem Schock unregelmäßig verlaufen. Parenterale Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, z. B. von Antipsychotika, werden verwendet, um eine langsame (aber manchmal variable) Absorption über Wochen bis Monate aus einer intramuskulären Depotinjektion zu erreichen, was eine seltene Dosierung ermöglicht und die Compliance sicherstellt.
Die perkutane Verabreichung von Arzneimitteln wie Glyceryltrinitrat oder Östrogenen vermeidet den First-Pass-Metabolismus und bietet eine langsame Absorptionsrate, die durch die Übertragungsrate durch die Haut oder die Freisetzungsrate der Pflasterformulierung bestimmt wird.
5. Zusammenfassung
Die intravenöse Ladedosis wird durch das Verteilungsvolumen bestimmt:
Ladedosis = gewünschte Konzentration x VD
Die orale Erhaltungsdosisrate wird durch die Clearance und Bioverfügbarkeit sowie die gewünschte Steady-State-Plasmakonzentration bestimmt:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval