DISKUSSION
Für die Behandlung von extensiver oder refraktärer AAA stehen verschiedene therapeutische Optionen zur Verfügung. Dazu gehören intraläsionale, topische oder systemische Kortikosteroide, Minoxidil, Dithranol, topische Sensibilisatoren (DNCB, DPCP) und PUVA. Allerdings hat keine dieser Modalitäten eine heilende oder präventive Wirkung bewiesen.6
Methotrexat (4-Amino-N-Methylpteroylglutaminsäure, MTX) ist ein Folsäureantagonist und ein Derivat von Aminopterin.12MTX wurde 1953 als antineoplastisches Mittel und 1971 zur Behandlung von Psoriasis zugelassen13 und wirkt als Immunsuppressivum und wird zur Behandlung verschiedener Hautkrankheiten wie Apsoriasis, bullöse Dermatosen, Kollagenspeicherkrankheiten, Vaskulitiden, neutrophile Dermatosen und atopische Dermatitis eingesetzt.13Kürzlich wurde es mit zufriedenstellenden Ergebnissen bei der Behandlung von AA eingesetzt.8,9,10,11
Im Blutkreislauf sind 50 % des MTX proteingebunden. Es weist eine besondere Affinität zu Hepatozyten, myeloischen Vorläufern, roten Blutkörperchen und Fibroblasten auf. Es wird in seinen überwiegend aktiven Polyglutamat-Metaboliten umgewandelt, der monatelang persistiert und eine wöchentliche Dosierung ermöglicht.12,13 Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren und in geringerem Maße über die Galle.13
Obwohl der Wirkmechanismus von MTX nicht vollständig geklärt ist, ist bekannt, dass es das Enzym Dihydrofolat-Reduktase hemmt, was zu einem Rückgang der intrazellulär reduzierten Folatkonzentrationen führt. Dieser Rückgang hemmt den Purin- und Pyrimidin-Stoffwechsel und folglich die Nukleinsäuresynthese, was bei Verabreichung hoher Dosen zu antineoplastischen Wirkungen führt.11 MTX-Polyglutamate hemmen auch AICAR (5-Aminoimidazol-4-Carboxamid-Ribonucleotideformyltransferase), ein Enzym, das an der Purinsynthese beteiligt ist, was letztlich zu einem Anstieg von Adenosin führt, das für viele der entzündungshemmenden Wirkungen von MTX verantwortlich ist.Adenosin wird in den Extrazellulärraum freigesetzt und hemmt neben zahlreichen entzündungshemmenden Wirkungen die Ansammlung weißer Blutkörperchen, führt zu einer Verringerung der TNF-α- und IFN-γ-Synthese und hemmt eine Reihe von Monozyten-, Makrophagen- und T-Zell-Aktivitäten.12,13 Diese Wirkung könnte die Wirkung von MTX bei AA erklären.
In dieser Studie wurde MTX bei schweren Formen von AA (multifokal, universalis, totalis und diffus) mit guter Wirkung (>50 % Nachwachsen in 67,7 % der Fälle) und wenigen unerwünschten Wirkungen eingesetzt.
Diese Ergebnisse ähneln denen früherer Studien: Joly (2010) und Droitcourt (2012) berichteten über ein zufriedenstellendes Nachwachsen bei 64 % bzw. 70 % der Patienten.10,11 In einer bei Kindern durchgeführten Studie wurden ebenfalls keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt, und >50 % Nachwachsen bei fünf von 13 untersuchten Patienten.11
Die Faktoren, die mit einer höheren Inzidenz des Ansprechens verbunden waren (wenn auch nicht signifikant), waren männliches Geschlecht, Alter >40 Jahre, systemische Kortikosteroidtherapie und eine kumulative MTX-Dosis von 1001-1500 mg. Andere Faktoren, wie multifokale AA und eine Krankheitsdauer von<5 Jahren, waren signifikant mit dem Ansprechen verbunden und können daher als Indikatoren für eine bessere Prognose definiert werden. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der AA und der Langzeitprognose wurde bereits früher nachgewiesen.4
Der Einsatz von systemischen Kortikosteroiden in Kombination mit MTX in den ersten Monaten der Behandlung kann das therapeutische Ansprechen verschleiern. Nichtsdestotrotz war dies, wie in früheren Studien, mit einem besseren Ansprechen verbunden, obwohl der Unterschied in der vorliegenden Stichprobe nicht signifikant war.8,9,10,11
Die wichtigsten kurzfristigen Nebenwirkungen sind hämatologischer Natur, insbesondere Panzytopenie. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Mukositis, orale und/oder gastrointestinale Ulzera, Hautausschlag, Photosensibilität, Akne, Alopezie, Anorexie, Diarrhöe, Übelkeit und interstitielle Pneumonitis, insbesondere bei Patienten mit Hypoalbuminämie. Langfristige unerwünschte Wirkungen sind meist hepatisch und können von erhöhten Transaminasen bis hin zu Steatose und Zirrhose reichen.12,13 Weitere Langzeitwirkungen sind Lungenfibrose, Malignität (erhöhtes Lymphomrisiko bei Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis) und ein erhöhtes Risiko für Gefäßverschlusskrankheiten (aufgrund erhöhter Homocysteinspiegel).12
Aufgrund des folatverarmenden Wirkmechanismus (sowohl therapeutisch als auch toxisch) von MTX wurden Studien durchgeführt, um die Wirkung einer Folsäure- oder Folinsäure-Supplementierung nach MTX-Gaben zu bewerten; alle haben eine Verringerung der Nebenwirkungen ohne Verlust der Wirksamkeit gezeigt.13,15 In der vorliegenden Studie wurde Folsäure in einer Dosis von 5 mg ein- bis dreimal wöchentlich verabreicht.
Die Myelosuppression ist eine der gefürchtetsten unerwünschten Wirkungen von MTX, sowohl wegen ihrer Schwere als auch wegen ihrer Unvorhersehbarkeit. Leichte bis mäßige Leukopenie (die häufigste Manifestation), Thrombozytopenie und megaloblastische Anämie treten bei 3-24 % der Patienten auf.12 In unserer Stichprobe entwickelten drei Patienten (9,7 %) eine leichte bis mäßige Leukopenie, die sich nach Erhöhung der Folsäuresupplementierung besserte.
Das Risiko einer Hepatotoxizität ist bei übermäßigem Alkoholkonsum, gleichzeitiger Retinoidtherapie, Diabetes mellitus oder Adipositas erhöht.13,16 In der vorliegenden Studie traten bei zwei Patienten erhöhte Transaminasen auf: bei einem Patienten mit Alkoholismus in der Vorgeschichte (ein bekannter Risikofaktor) und bei einem Patienten, der gleichzeitig eine Therapie mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten erhielt, die die Plasmaspiegel von MTX erhöhen können.17,18
In Bezug auf die sichere kumulative Dosis von MTX haben die meisten Studien keine Anzeichen von Fibrose bei kumulativen Dosen von 1 bis 1,5 g festgestellt. Daher müssen sich Patienten mit normalen Baseline-Labors und ohne Risikofaktoren keiner Leberbiopsie unterziehen, bis diese Dosis erreicht ist.19,20,21,22 Bis zu einer kumulativen Dosis von 4 g bleibt das Risiko offenbar gering (<2,6 %).23 Darüber hinaus sind niedrige Dosen (<20 g/Woche) mit einem geringeren Risiko verbunden.23 In der Literatur reicht die Häufigkeit von Leberfibrose von 5,7 % bis 71,8 %. Diese extreme Variabilität macht es unmöglich, das Fibroserisiko zu quantifizieren.24
Die Bewertung der Leberfibrose kann mittels invasiver (Biopsie) und nicht-invasiver (Ultraschall, Fibroscan und Serummarker) Methoden erfolgen.25,26 In der vorliegenden Studie wurde bei drei Patienten mit einer kumulativen Dosis >2 g eine Leberbiopsie durchgeführt, die keine Veränderungen ergab.
In unserer Stichprobe lag die mittlere therapeutische Dosis von MTX bei etwa 20 mg und die für das Einsetzen des Wachstums erforderliche Dosis bei 180 mg, d. h., Der Beginn des Ansprechens dauerte etwa 9 Wochen (2,1 Monate). Joly (2010) und Droitcourt (2012) berichteten über ähnliche Zeiten bis zum Einsetzen des Ansprechens: 2,5 bzw. 3 Monate.9,10 Die meisten Patienten mit >50%igem Nachwachsen erhielten kumulative Dosen im Bereich von 1000-1500 mg (87%), was darauf hindeutet, dass diese Dosis erreicht werden muss, bevor ein therapeutisches Ansprechen beurteilt werden kann.
Eine frühere Studie fand eine 80%ige Rückfallrate bei MTX-behandelten Patienten, die ein Nachwachsen erlebten.9 In unserer Stichprobe trat ein Rückfall bei 33,3 % (n=7) der Patienten mit >50 % Wachstum (n=21) und bei 20 % der Patienten mit >75 % Wachstum auf. Ein Patient entwickelte während der Behandlung einen Rückfall, drei zum Zeitpunkt des Absetzens der Behandlung (nach einer Dosisreduzierung auf <7,5 mg/Woche) und drei durchschnittlich 6,3 Monate nach dem Absetzen von MTX, was darauf hindeutet, dass eine MTX-Dosis von 7,5 mg/Woche ein guter Wert ist, um den Zeitpunkt des Absetzens des Medikaments oder die minimal wirksame Dosis für die Aufrechterhaltung der Remission zu definieren.