Statine sind Hemmstoffe der Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, des Enzyms, das den ratenbegrenzenden Schritt des Cholesterin-Biosyntheseweges katalysiert. Als Klasse gehören die Statine zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Lovastatin war das erste Statin, das 1987 auf den Markt kam; seither wurden Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin (Livalo, Kowa) klinisch eingesetzt.1 Cerivastatin wurde 2001 wegen des hohen Risikos der Entwicklung einer Rhabdomyolyse vom Markt genommen. Statine sind derzeit zugelassen und werden zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte und zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos eingesetzt. Darüber hinaus gibt es zunehmend Daten über die positive Wirkung von Statinen bei Demenz, Leberzellkarzinomen und Kolonneoplasien.2,3 Mehrere bevölkerungsbezogene Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von Statinen mit einem geringeren Risiko für Speiseröhren- und Magenkrebs verbunden ist.4,5 Die Einnahme von Statinen wurde auch mit einem verbesserten Ansprechen auf die Interferon-Behandlung bei chronischer Hepatitis C und einer Verringerung des Pfortaderdrucks bei Patienten mit portaler Hypertension und metabolischem Syndrom in Verbindung gebracht.6-8
Klinische Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von Statinen bei etwa 3 % der Personen, die diese Medikamente einnehmen, mit einer Erhöhung der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) in Verbindung gebracht wurde. Solche Erhöhungen sind in der überwiegenden Mehrheit der Fälle klinisch nicht signifikant; ALT-Werte von mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze (ULN) werden nur bei einer kleinen Minderheit der Patienten beobachtet. Bei fortgesetzter Einnahme bilden sich die leichten Erhöhungen der Serumaminotransferasen im Allgemeinen zurück. Dieses Phänomen, das bei einer Reihe von Arzneimitteln beobachtet wurde, ist nicht genau bekannt, wird aber als Anpassung bezeichnet.
Klinisch bedeutsame arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI) sind bei der Einnahme von Statinen sehr selten. Zu den Mustern von Leberanomalien, die bei Statinen beobachtet werden, gehören: (1) asymptomatische Erhöhungen der ALT: in der Regel vorübergehend und leicht (ALT <3 x ULN), wie bereits beschrieben; (2) Hepatitis: mit ALT >3 x ULN und klinischen Symptomen einer Lebererkrankung; (3) cholestatische oder gemischte Hepatitis: mit Entwicklung einer Gelbsucht; und (4) Autoantikörper-assoziierte DILI mit dem Vorhandensein von antinukleären Antikörpern (ANA) und Antikörpern gegen die glatte Muskulatur oder antimitochondriale Antikörper mit oder ohne Plasmazellen in der Leberbiopsie. Ein akutes Leberversagen (ALF) entwickelt sich bei einer sehr kleinen Minderheit von Personen, die Statine einnehmen; die Inzidenz unterscheidet sich nicht von der in der Allgemeinbevölkerung.9 Das Gesamtrisiko einer DILI bei der Einnahme von Statinen wird auf etwa 1 zu 100.000 geschätzt, das geschätzte Risiko eines ALF auf etwa 1 zu 1.000.000. Statine werden häufig bei Patienten mit Diabetes mellitus eingesetzt, der selbst ein Risikofaktor für ALF ist. Bei einer kürzlich durchgeführten Analyse der US-amerikanischen Datenbank DILIN (drug-induced liver injury network)10 (unveröffentlichte Beobachtungen) wurden 22 Fälle von definitiver, sehr wahrscheinlicher oder wahrscheinlicher Statin-induzierter DILI festgestellt. Zwölf (55 %) der 22 Fälle waren überwiegend hepatozellulär, 10 (45 %) der 22 Fälle waren cholestatisch oder gemischt.
Statine wurden bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Lebererkrankung eingesetzt. Eine Post-hoc-Analyse der GREACE-Studie (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) ergab eine Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und koronarer Herzkrankheit, die mit Atorvastatin behandelt wurden.11 Der kardiovaskuläre Nutzen war bei Patienten mit erhöhten Aminotransferasewerten zu Beginn der Behandlung größer. Es ist vielleicht etwas überraschend, dass die Einnahme von Statinen bei diesen Patienten mit einer Senkung der mittleren Serum-Aminotransferase-Werte verbunden war.
Eine frühere placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie hat die Sicherheit und Wirksamkeit von Statinen bei Patienten mit gut kompensierter chronischer Lebererkrankung nachgewiesen. Insgesamt wiesen in der Statin-Gruppe (Pravastatin) weniger Patienten erhöhte ALT-Serumwerte auf als in der Placebo-Gruppe (7,5 % gegenüber 12,5 %; P=.13).12 In der gleichen Studie war bei den Patienten, die Statine einnahmen, die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens der Leberfibrose geringer. In der Kohorte mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung war die Einnahme von Statinen mit einer signifikanten Verringerung des Ausmaßes der Lebersteatose verbunden.13
Kerzner und Kollegen beschreiben einen interessanten Fall einer Statin-induzierten Leberschädigung mit cholestatischem Muster, die sich bei erneuter Gabe desselben Medikaments wiederholte.14 Statine wurden selten in die Pathogenese des autoimmunen hepatitisähnlichen Syndroms einbezogen.15 Fälle mit chronischer DILI (abnorme Lebertests über mehr als 6 Monate) hatten ziemlich hohe Titer von Autoimmunmarkern (ANA und Antikörper gegen glatte Muskeln). Die Beurteilung der Kausalität bei Patienten mit Verdacht auf DILI kann sehr schwierig sein, und die Differentialdiagnose umfasst akute virale Hepatitis (A, B, C, D und E), Cytomegalovirus und Herpes-simplex-Virus (HSV). Obwohl eine akute HSV bei dem von Kerzner und Kollegen beschriebenen Patienten sehr unwahrscheinlich erscheint,14 wurde eine Hepatitis E nicht ausgeschlossen. In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung des DILIN wurden mehrere Fälle von Hepatitis E identifiziert, bei denen zunächst angenommen wurde, dass sie auf eine DILI zurückzuführen waren.16 Bei der Bewertung ungeklärter Erhöhungen der Leberenzyme im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen ist es auch wichtig, Myalgie und Myositis auszuschließen, die zu Erhöhungen der Serum-Aminotransferase-Werte führen können, vor allem der Aspartat-Aminotransferase-Werte, aber auch zu weitaus stärkeren Erhöhungen der Serum-Kreatinphosphokinase (CPK).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Statine insgesamt sichere und wirksame Arzneimittel sind, die nachweislich nicht nur das kardiovaskuläre Risiko senken, sondern möglicherweise auch positive Auswirkungen auf die Vorbeugung von verschiedenen Krebsarten und das metabolische Syndrom haben. Es wurde sogar vorgeschlagen, dass praktisch alle Erwachsenen in den Industrieländern Statine einnehmen sollten. Als Medikamentenklasse haben sie ein geringes Risiko für unerwünschte Ereignisse, wobei die Vorteile die Risiken meist überwiegen. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie die Leberwerte und den CPK-Wert zu überprüfen. Eine routinemäßige Überwachung der Lebertests während der Behandlung wird jedoch nicht empfohlen. Vielmehr sollten solche Tests nur dann durchgeführt werden, wenn Symptome oder Anzeichen vorliegen, die auf eine mögliche Leberschädigung hindeuten. Bei Patienten, die eine Gelbsucht oder andere systemische Symptome oder Anzeichen entwickeln, bei denen ein Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen vermutet wird, wird eine erneute Behandlung mit demselben Arzneimittel im Allgemeinen nicht empfohlen. Nach Abklingen der akuten Schädigung kann bei eindeutigen Anzeichen, wie z. B. erhöhten Serumcholesterinspiegeln, die Verwendung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden, wobei jedoch die Lebertests sorgfältig und häufig überwacht werden müssen, insbesondere während der ersten sechs Monate der Behandlung.