Physiopathologische Erklärungen des Uhthoff’schen Phänomens
Einen ersten Versuch einer quantitativen Bewertung des UP bei 20 MS-Patienten unternahmen Humm et al. Sie nutzten motorisch evozierte Potentiale zur Bewertung der Leitungsgeschwindigkeit. Eine Erhöhung der Temperatur führte zu einer Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit in den motorischen Fasern (Central Motor Conduction Time – CMCT) – p=0,037 und zu einer Verringerung der Gehgeschwindigkeit (p=0,0002).
Im Jahr 2001 beschrieb Peterson einen interessanten Fall, der die manchmal in der MS-Rehabilitation angewandten vorsichtigen Mittel in Frage stellte: eine dreiunddreißigjährige Frau mit Tetraparese war seit drei Jahren erkrankt und wurde neun Tage nach einem Rückfall zu einer umfassenden Rehabilitation aufgenommen. Ab der zweiten Woche wurden zweimal wöchentlich 45 Minuten lang Übungen in 34,44°C warmem Wasser durchgeführt, und nach sechs Wochen wurden signifikante Verbesserungen in Bezug auf Unabhängigkeit, Mobilität und Muskelkraft dokumentiert, ohne dass sich der neurologische Zustand verschlechterte oder Ermüdungserscheinungen auftraten.
Leigh und Serra stellten in ihrem Editorial fest, dass die Untersuchung des Uhthoff-Phänomens bei Patienten erheblichen Einfallsreichtum erforderte, da die Messung eines beobachteten Verhaltens (z.B., Intentionstremor) oft indirekt ist und weil elektrophysiologische Studien die Komplexität des motorischen Skelettsystems berücksichtigen müssen (z.B. durch Verwendung von Kollisionstechniken),
Ausgehend von der Beobachtung des Verhaltens von 8 MS-Patienten behaupteten Davis et al., dass eine Erhöhung der Körpertemperatur um 0,8°C zu einer Verringerung der Adduktionsgeschwindigkeit der Augäpfel führt, indem die Leitungsgeschwindigkeit der Nervenfasern reversibel verringert wird, und es wird angenommen, dass die Senkung der Körpertemperatur durch Kühlung zu einer Umkehrung solcher ungünstigen Symptome führen kann. Frohman et al. haben in einem kürzlich erschienenen Bericht gezeigt, dass die Adduktionsgeschwindigkeit bei MS-bedingter INO, die mit Infrarot-Augenbewegungsaufzeichnungstechniken gemessen wurde, durch eine systematische Erhöhung der Körperkerntemperatur (unter Verwendung von schlauchgefütterten Wasserinfusionsanzügen in Verbindung mit einer einnehmbaren Temperatursonde und transabdominaler Telemetrie) weiter reduziert und durch aktive Kühlung auf den Ausgangswert zurückgeführt wird.
Davis et al. unterteilten das derzeitige Verständnis der thermoregulatorischen Dysfunktion bei MS in fünf Probleme: 1) Hitzeempfindlichkeit; 2) zentrale Regulierung der Körpertemperatur; 3) thermoregulatorische Effektorreaktionen; 4) hitzebedingte Ermüdung; und 5) Gegenmaßnahmen zur Verbesserung oder Aufrechterhaltung der Funktion bei thermischer Belastung. Ihrem Übersichtsartikel zufolge kommt es bei schätzungsweise 60-80 % der MS-Patienten zu einer vorübergehenden Verschlechterung der klinischen Anzeichen und neurologischen Symptome bei Hitzeexposition.
Fromont et al. berichteten über vier Fälle von Patienten, bei denen eine isolierte UP auftrat, die der Multiplen Sklerose mehrere Jahre vorausging. Diese vier Patienten wiesen vorübergehende neurologische Symptome auf, die durch intensive sportliche Betätigung 1 bis 6 Jahre lang ausgelöst wurden, bevor die Diagnose MS gestellt werden konnte. Diese Symptome waren oft visuell, manchmal aber auch motorisch oder sensorisch. Alle Symptome traten nach 15 bis 30 Minuten intensiver körperlicher Betätigung (Radfahren, Laufen oder Handball) auf und verschwanden nach einigen Minuten bis zu einer Stunde Pause mit vollständiger Erholung zum Ausgangszustand. In diesen Fällen wurde UP durch eine Leitungsblockade aufgrund einer axonalen Demyelinisierung, die zu einer Reorganisation der Natriumkanäle führt, oder durch die Freisetzung löslicher blockierender Substanzen (z. B. Stickstoffmonoxid oder Zytokine) erklärt. Der „Sicherheitsfaktor“ war offenbar stark temperaturabhängig. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass dieses Symptom, ohne spezifisch zu sein, stark auf MS hindeutet.
In einem kürzlich erschienenen Bericht wiesen Dodd et al. nach, dass progressives Widerstandstraining (PRT) das Gehen nicht verbessert, aber die Muskelleistung, Lebensqualität und Müdigkeit bei Erwachsenen mit MS verbessern kann. In einer randomisierten, kontrollierten Studie wurden Menschen mit schubförmiger MS nach dem Zufallsprinzip entweder einem PRT-Programm für die Muskeln der unteren Gliedmaßen zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 10 Wochen (n = 36) oder der üblichen Versorgung plus einem Aufmerksamkeits- und Sozialprogramm einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 10 Wochen (n = 35) zugewiesen. Die Ergebnisse wurden zu Beginn der Studie, in Woche 10 und in Woche 22 erfasst. Nach 10 Wochen wurden keine Unterschiede in der Gehleistung festgestellt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe führte das PRT jedoch zu einer erhöhten Kraft beim Beinpressen (16,8 %, SD 4,5), einer erhöhten Kraft beim umgekehrten Beinpressen (29,8 %, SD 12,7) und einer erhöhten Muskelausdauer beim umgekehrten Beinpressen (38,7 %, SD 32,8). Verbesserungen zugunsten der PRT wurden auch bei der körperlichen Ermüdung (mittlerer Unterschied -3,9 Einheiten, 95%CI -6,6 bis -1,3) und dem Bereich der körperlichen Gesundheit und Lebensqualität (mittlerer Unterschied 1,5 Einheiten, 95%CI 0,1 bis 2,9) festgestellt. In Woche 22 gab es fast keine Unterschiede mehr zwischen den Gruppen. Schlussfolgerung: PRT war eine relativ sichere Intervention, die kurzfristige Auswirkungen auf die Verringerung der körperlichen Ermüdung und die Steigerung der Muskelausdauer haben könnte und zu kleinen Verbesserungen der Muskelkraft und der Lebensqualität bei Menschen mit schubförmiger MS führen könnte.
Fraser et al. untersuchten die Phänotypen von UP. Ein einseitiger Fragebogen wurde an 80 konsekutive Patienten mit Optikusneuritis (ON) geschickt, die in einer tertiären neuro-ophthalmologischen Klinik behandelt wurden. Von den 48 Personen, die den Fragebogen beantworteten, berichteten 52 % von einer UP, wobei die Nachbeobachtungszeit 1 bis 20 Jahre betrug. Nur bei 16 % bildete sich das UP innerhalb von 8 Wochen vollständig zurück. Von den MS-Patienten mit UP traten bei 88 % nicht-visuelle hitzebedingte Phänomene auf, verglichen mit 30 % ohne UP. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass das Vorhandensein von UP eine allgemeinere phänotypische Bedeutung haben könnte. Wenn sich die UP nicht innerhalb der ersten zwei Monate nach Beginn der ON vollständig erholt hat, ist dies ungewöhnlich und kann daher als Surrogatmarker für die Remyelinisierung in künftigen Arzneimittelversuchen dienen.
Guthrie und Nelson stellten fest, dass über 80 % der MS-Patienten während der Hyperthermie eine ganze Reihe neurologischer Symptome entwickeln, von denen 60 % für den Patienten „neu“ sind. In der Literatur findet sich eine Reihe unerklärlicher paradoxer Reaktionen von MS-Patienten während induzierter Hyperthermie. Diese stellen die derzeitige Hypothese in Frage, dass Hyperthermie bei MS eine wärmebedingte Neuroblockade von teilweise demyelinisierten Axonen hervorruft.
Sa erklärte kürzlich, dass die physiopathologische Grundlage für das Uhthoff-Phänomen der Demyelinisierung und der daraus resultierenden Verringerung der axonalen Querschnittsfläche zugeschrieben wird, wodurch die Leitungsgeschwindigkeit verringert wird, sowie dem Verlust der internodalen Leitung, was zu einer Verlangsamung und Blockierung der Leitung führt. Die Erwärmung kann die elektrischen Eigenschaften des demyelinisierten Axons verändern, und die Blockierung der Reizleitung erfolgt durch eine Erhöhung der Rate der Erholungsprozesse (Kaliumkanalaktivierung und Natriumkanalinaktivierung), die die aktionspotentialerzeugenden Prozesse (Natriumkanalaktivierung) übertreffen.
Park et al. (2014) verglichen die Häufigkeit und die klinischen Merkmale von UP bei japanischen Patienten mit Neuromyelitis optica (NMO) und solchen mit MS. Dies war der erste Bericht über die Häufigkeit von UP bei asiatischen MS-Patienten. Sie befragten 135 konsekutive Patienten mit MS und einer NMO-assoziierten Störung (NMOrd), ob sich ihre neurologischen Symptome nach einem Anstieg der Körpertemperatur verschlechterten. Sie schlossen Patienten mit typischen UP-Symptomen ein: Schwäche, sensorische Symptome (Hypästhesie, Schmerzen und Taubheit) und visuelle Symptome (verschwommenes Sehen und Sehverlust). Es wurden Antworten von 54 MS- und 37 NMOrd-Patienten eingeholt. Das Uhthoff-Phänomen wurde bei 26 MS- (48,1 %) und 20 NMOrd-Patienten (54,1 %) beobachtet. Motorische und sensorische Symptome traten bei beiden Erkrankungen häufiger auf als visuelle Symptome. Die Inzidenz von UP trat bei MS und NMOrd ähnlich auf.
Muto et al. (2015) untersuchten die Häufigkeit von Symptomen und Zeichen, die früher als charakteristisch für MS galten, wie das Lhermitte-Zeichen, UP und schmerzhafte tonische Anfälle bei 128 japanischen MS-Patienten und bei 48 Patienten mit Neuromyelitis Optica – NMO (NMO-plus-Patienten n = 30 oder partielle NMO n = 18), einer weiteren entzündlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems (die meisten der optikospinalen Form der MS werden als NMO angesehen).
Univariate Analysen ergaben, dass tonische Krampfanfälle, das Lhermitte-Zeichen, anhaltende Schmerzen, Müdigkeit und Gürtelgefühl bei NMO-plus-Patienten häufiger auftraten als bei MS-Patienten. Die multivariate logistische Regressionsanalyse zeigte, dass paroxysmaler Juckreiz, UP, Lhermitte-Zeichen und Gürtelgefühl für NMO-plus charakteristischer waren als für MS. Die Autoren kamen zu folgenden Schlussfolgerungen: Mehrere klassische MS-Symptome und -Zeichen treten bei NMO-Patienten häufiger auf als bei MS-Patienten, was auf die Unterschiede in der Schwere der Entzündung sowie der Lokalisierung und Ausdehnung der demyelinisierten Läsionen zurückzuführen sein könnte.
Die erhöhte Körpertemperatur wurde 2014 zum ersten Mal bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) festgestellt. Darüber hinaus war eine höhere Körpertemperatur mit einer schlechteren Müdigkeit verbunden. Diese sehr neuen Erkenntnisse könnten auf eine neue Pathophysiologie für UP hinweisen. Leavitt et al. untersuchten die Körpertemperatur und ihren Zusammenhang mit Müdigkeit in einer italienischen Stichprobe von 44 RRMS-Patienten und 44 gesunden Kontrollpersonen. Sie fanden eine erhöhte Körpertemperatur in der RRMS-Stichprobe (Mittelwert ± SD 37,06 ± 0,26°C) im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Mittelwert ± SD 36,89 ± 0,31°C), t(86) = -2,80, P = 0,003). Eine wärmere Körpertemperatur wurde mit einer schlechteren Müdigkeit in Verbindung gebracht, was die Vorstellung einer endogenen Temperaturerhöhung bei Patienten mit RRMS als neuen pathophysiologischen Faktor für die Müdigkeit unterstützt. Diese Ergebnisse verdeutlichen einen Paradigmenwechsel bei der Wirkung von Wärme bei RRMS, von exogen (d. h. UP) zu endogen. Obwohl randomisierte kontrollierte Studien mit kühlenden Behandlungen (z. B. Aspirin, kühlende Kleidung) zur Verringerung der Müdigkeit bei RRMS erfolgreich waren, wird die Betrachtung der endogen erhöhten Körpertemperatur als zugrundeliegendes Ziel die Entwicklung neuartiger Behandlungen verbessern.
In einer Querschnittsstudie mit 50 RRMS-Patienten verglichen Sumowski und Leavitt 40 gesunde Kontrollpersonen und 22 Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) und bestätigten, dass die Körpertemperatur bei RRMS erhöht ist und mit Müdigkeit in Verbindung steht, auch ohne Wärmeexposition. Es gab einen großen Effekt der Gruppe (P<.001, ηp(2)=.132), wobei die Körpertemperatur bei Patienten mit RRMS (37,04°±.27°C) höher war als bei gesunden Kontrollen (36,83°±.33°C; P=.009) und Patienten mit SPMS (36,75°±.39°C; P=.001). Eine wärmere Körpertemperatur bei Patienten mit RRMS war mit einer schlechteren allgemeinen Müdigkeit verbunden (FSS; rp=.315, P=.028).