Es wird vermutet, dass der Umzug in sauberere und städtischere Umgebungen nicht nur für die Entstehung von Typ-1-Diabetes, sondern auch für das vermehrte Auftreten zahlreicher Immunerkrankungen verantwortlich ist. Der Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoff, der ursprünglich zur Vorbeugung von Tuberkulose entwickelt wurde und bei Menschen mit fortgeschrittenem Typ-1-Diabetes nachweislich den Blutzuckerspiegel senkt, kann die mikrobielle Exposition, die in modernen Gesellschaften verloren gegangen ist, sicher nachahmen. Wir untersuchten, wie sich der BCG-Impfstoff auf das Immunsystem auswirkt und den Blutzuckerspiegel senkt, indem wir die Daten von 282 erwachsenen menschlichen Forschungsteilnehmern aus klinischen in vivo-Studien (n=52) und mechanistischen in vitro-Studien (n=230) analysierten. Von diesen Probanden hatten 211 Typ-1-Diabetes und 71 waren nicht-diabetische Kontrollpersonen. Die Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes wurden nach der BCG-Impfung 8 Jahre lang (Probanden der Phase-I-Studie) bzw. bis zu 5 Jahre lang (weitere Probanden) nachbeobachtet, und alle hatten bei der Aufnahme in die Studie eine Krankheit >von 10 Jahren Dauer ohne Komplikationen. Parallel zur klinischen Studie wurden mechanistische Studien zur RNAseq, Metabolomik und Epigenetik durchgeführt, um die systemischen und mechanistischen Auswirkungen der BCG-Impfungen zu verfolgen. Probanden mit Typ-1-Diabetes wiesen einen Zellstoffwechsel auf, der mit einer geringeren mikrobiellen Exposition vereinbar war, was dazu führte, dass die weißen Blutkörperchen im Vergleich zu nicht-diabetischen Kontrollpersonen nur wenig Blutzucker verbrauchten. BCG führte zu einer systemischen Verschiebung des Glukosestoffwechsels von der oxidativen Phosphorylierung zur aeroben Glykolyse, wodurch der Stoffwechsel innerhalb des lymphatischen Kompartiments wieder normalisiert wurde. Die Exposition der Patienten gegenüber Mikroben durch den BCG-Impfstoff hatte erhebliche epigenetische Auswirkungen auf das Immunsystem im Zusammenhang mit der Treg-Toleranz und führte dazu, dass die weißen Blutkörperchen durch Steigerung der aeroben Glykolyse mehr Blutzucker verbrauchten. Ab dem Jahr 03 der Nachbeobachtung hatten nur BCG-geimpfte Probanden für >1 Jahr einen niedrigeren HbA1c-Wert (p=0,02), und die BCG-Senkung des Blutzuckers wurde für 5 Jahre aufrechterhalten (p=0,0002). Bei den mit BCG behandelten Probanden änderte sich die Verwendung von Insulinpumpen nicht, keiner benutzte ein CGM-Gerät, und der Insulinverbrauch war geringer. Wir kommen zu dem Schluss, dass die mikrobielle Exposition durch die BCG-Impfung offenbar dazu führt, dass die weißen Blutkörperchen mehr Serumzucker verbrauchen, indem sie die aerobe Glykolyse steigern, einen Prozess mit hoher zellulärer Glukoseverwertung. Nach einer Verzögerung des Beginns war die wiederholte BCG-Impfung mit einer stabilen, langfristigen Senkung des HbA1c-Wertes bei Typ-1-Diabetes für > 5 Jahre ohne Hypoglykämie verbunden. Diese Ergebnisse stützen die Hygienehypothese, die besagt, dass der frühe Kontakt mit Mikroben für die Entwicklung des Immunsystems von Vorteil ist und eine wichtige Determinante für die Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes darstellt. Die Entdeckung, dass Personen mit Typ-1-Diabetes eine zu geringe lymphatische Zuckerverwertung haben, schafft die Voraussetzungen für weitere klinische Versuche, bei denen der BCG-Impfstoff auch bei fortgeschrittenem Typ-1-Diabetes zur stabilen und sicheren Senkung des Blutzuckers eingesetzt wird.