Die Vollnarkose, die immer wieder als eine der größten Entdeckungen der modernen Medizin bezeichnet wird, hat wegen ihrer bemerkenswerten Fähigkeit, eine Person sicher bewusstlos zu machen, ohne dass danach etwas anderes als ein kurzzeitiger Kater zurückbleibt, weithin Respekt und Anerkennung gefunden. Vor etwa einem Jahrzehnt begannen Studien jedoch, die Annahme in Frage zu stellen, dass das Gehirn nach einer Vollnarkose wieder in seinen ursprünglichen Zustand zurückversetzt wird. Nirgendwo ist die Möglichkeit einer langfristigen Veränderung der Gehirnfunktion besorgniserregender als bei einem Säugling, bei dem eine Vollnarkose erforderlich ist. Die sich häufenden präklinischen Daten deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber gängigen Allgemeinanästhetika während der wichtigsten Phasen der Gehirnentwicklung zu apoptotischer Neurodegeneration, Synapsenverlust und kognitiven und Verhaltensdefiziten führen kann, die auch während der Reifung des Organismus bestehen bleiben.1-4 Darüber hinaus verändert eine neonatale Narkoseexposition die Neurogenese und Synaptogenese bei Tieren,5-8 was darauf hindeutet, dass Narkosemedikamente die Neuroplastizität beeinflussen.9 Das Gehirn ist für diese Neurotoxizität und Neuroplastizität während des Hirnwachstumsschubs am anfälligsten, was einer kritischen Periode der Synaptogenese und der aktivitätsabhängigen Beschneidung und Formung der synaptischen Architektur entspricht.1,4 Da man davon ausgeht, dass die Synaptogenese beim Menschen zwischen der späten Trächtigkeit und dem Alter von 3 bis 4 Jahren stattfindet, besteht bei Säuglingen und Neugeborenen, die in diesen Jahren eine Vollnarkose benötigen, möglicherweise ein Risiko für kognitive oder neurologische Folgeerscheinungen, wenn die Daten aus dem Tierreich auf den Menschen übertragen werden können.
Diese Behauptung bringt uns zu dem Bericht von Sprung et al10 in dieser Ausgabe der Mayo Clinic Proceedings, der einen Zusammenhang zwischen Vollnarkose im Säuglingsalter und der Entwicklung einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) aufzeigt. Die Forscher untersuchten retrospektiv die Krankenhaus- und Schulakten einer gut charakterisierten Kohorte von Kindern, die zwischen 1976 und 1982 in Rochester, MN, geboren wurden. Sie entdeckten, dass die kumulative Inzidenz einer ADHS-Diagnose im Alter von 19 Jahren bei Kindern, bei denen vor dem Alter von 2 Jahren 2 oder mehr Eingriffe unter Vollnarkose durchgeführt wurden, mehr als doppelt so hoch war (7,3 % bei nicht exponierten Kindern vs. 10,7 % nach einem Eingriff vs. 17,9 % nach ≥2 Eingriffen).10 Daten dieser und anderer Untersuchungsgruppen hatten bereits auf einen Zusammenhang zwischen Vollnarkose im Säuglingsalter und Lernbehinderung im späteren Leben hingewiesen.11-13 Das Neue an der jüngsten Studie von Sprung et al. ist jedoch, dass sie die erste ist, die Allgemeinanästhesie und chirurgische Eingriffe als Risikofaktoren für ADHS, die häufigste neurologische Verhaltensstörung im Kindesalter, ansieht. Da ADHS eine Funktionsstörung kortikaler Netzwerke widerspiegelt,14 wirft dieses Ergebnis die ernüchternde Möglichkeit auf, dass mehrfache Eingriffe und Vollnarkosen das kindliche Gehirn umprogrammieren. Dementsprechend fügen Sprung et al10 der Behauptung neue Nahrung hinzu, dass die Vollnarkose bei chirurgischen Eingriffen im Säuglingsalter mit kognitiven und neurologischen Behinderungen im späteren Leben einhergeht.
Die Arbeit von Sprung et al10 baut auf einer beeindruckenden Reihe von Studien von Forschern der Mayo Clinic zu diesem Thema auf. Retrospektiv haben sie wiederholt die Datenbank derselben Kohorte ausgewertet, wenn auch mit unterschiedlichen Altersbereichen (Exposition im Alter von 0-2 oder 0-4 Jahren) und Endpunkten (Lernbehinderung, die auf unterschiedliche Weise durch Schulleistungen, Leistungstests und/oder die Notwendigkeit eines individuellen Erziehungsprogramms definiert wird, und neurologische Verhaltensstörungen, die streng nach den Forschungskriterien für ADHS definiert werden).10-12 Unabhängig vom gewählten Ergebnis für die neurologische Entwicklung sind die Ergebnisse der Studien der Mayo Clinic auffallend konsistent: Eine einmalige Exposition gegenüber einer Vollnarkose während eines chirurgischen Eingriffs wird nicht mit einem negativen kognitiven Ergebnis in Verbindung gebracht, aber das Risiko einer nachfolgenden kognitiven oder neurologischen Anomalie ist nach mehreren Expositionen um ein Vielfaches höher.10-12 Andere Forscher, die sich auf eine administrative Datenbank stützen, berichten über ähnliche Zusammenhänge: Kinder im Medicaid-Programm, bei denen ein Leistenbruch operiert wurde, haben ein höheres Risiko, dass bei ihnen eine Verhaltensauffälligkeit diagnostiziert wird.13,15
Allerdings stimmen nicht alle Studien überein. Daten aus dem niederländischen Zwillingsregister16 ergaben keinen Unterschied in den Ergebnissen von Gruppentests zwischen exponierten und nicht exponierten Zwillingen, und eine andere Studie aus Dänemark fand keine Auswirkungen auf die schulischen Leistungen im Jugendalter, wenn die Hernienreparatur im ersten Lebensjahr unter Vollnarkose durchgeführt wurde.17
Retrospektive, epidemiologische Studien wie die von Sprung et al.10 sind ein effizienter und kostengünstiger Weg, um Einblicke in Entwicklungsereignisse beim Menschen zu gewinnen, die sich in Jahrzehnten und nicht in Tagen manifestieren. Mit diesem Ansatz zur Untersuchung von Lernbehinderungen nach chirurgischen Eingriffen mit Vollnarkose haben die Forscher der Mayo Clinic unser Wissen bereits beträchtlich erweitert, und dieser aktuelle Bericht führt uns weiter in den Bereich möglicher Zusammenhänge mit emotionalen Verhaltenssyndromen.
Allerdings sind retrospektive Designs, die klinische oder administrative Datenbanken verwenden, mit Schwächen behaftet, die von diesen Autoren sowohl hier als auch in ihren früheren Berichten eingeräumt werden.10-12 Zu den Bedenken gehört, dass die von Sprung et al10 untersuchte Kohorte zwischen 1976 und 1982 chirurgischen Eingriffen mit Anästhesie unterzogen wurde. Seitdem hat sich viel geändert. Halothan, das flüchtige Narkosemittel, das in der Mayo Clinic-Kohorte und anderen dieser Zeit verwendet wurde, wird heute nur noch selten eingesetzt, und die Standards der Anästhesieversorgung sind so hoch, dass die damals nicht verfügbaren Überwachungstechnologien (Pulsoximetrie zur Erkennung von Hypoxie, Kapnographie zur Vermeidung von Hyperkarbie und Hypokarbie und endtidale Narkosemittelüberwachung) heute Routine sind. Da männliche Säuglinge häufiger operiert werden müssen als weibliche, war die untersuchte Population überproportional männlich (wie in den meisten bisherigen Studien über chirurgische Eingriffe bei Säuglingen mit Anästhesie). Diese geschlechtsspezifische Verzerrung ist möglicherweise von Bedeutung, da das männliche Gehirn aufgrund hormonabhängiger und hormonunabhängiger Faktoren von Natur aus anfälliger für bestimmte Beeinträchtigungen ist als das weibliche Gehirn und Männer unabhängig von einem Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert, ein dreifach höheres ADHS-Risiko haben als Frauen.18,19 Darüber hinaus haben Personen mit ADHS häufig Lernschwierigkeiten, was das Bild weiter verkompliziert. Sprung et al.10 korrigierten in ihrem statistischen Modell das Geschlecht und analysierten eine Untergruppe von ADHS-Patienten ohne Lernbehinderung und fanden immer noch einen Zusammenhang zwischen mehrfacher Exposition gegenüber Verfahren mit Vollnarkose und ADHS, aber Patienten und Kontrollen wurden hinsichtlich dieser Variablen nicht prospektiv abgeglichen.
Was natürlich jeder wissen möchte, ist, ob Operationen mit Vollnarkose Lernbehinderungen und/oder ADHS verursachen. Leider kann weder die Arbeit von Sprung et al10 noch die anderer Forscher, die ähnliche Methoden10-13,15,17 anwenden, eine endgültige Antwort geben, da die Studiendesigns nicht in der Lage sind, die bereits vorhandene Neigung zu kognitiven und neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern, die eine Operation mit Anästhesie benötigen, von den Auswirkungen der Vollnarkose und der Operation selbst zu trennen. Es ist jedoch aufschlussreich, dass die Häufigkeit von ADHS in dieser Studie und von Lernschwierigkeiten in anderen Studien nur bei Säuglingen höher ist, die zwei oder mehr Eingriffe mit Narkose hatten. Gesunde Säuglinge brauchen selten einmal in 2 Jahren einen chirurgischen Eingriff mit Vollnarkose, geschweige denn 2 oder mehr Mal. Von den 350 Kindern, die sich in dem Bericht von Sprung et al.10 einem chirurgischen Eingriff mit Narkose unterzogen, fielen nur 64 (18 %) in die Kategorie der Mehrfachexpositionen. Daher muss man vorsichtig sein, wenn es darum geht, Schlussfolgerungen über Zusammenhänge zwischen chirurgischen Eingriffen mit Anästhesie im Säuglingsalter und langfristigen Behinderungen zu ziehen, wenn die Kohorte so klein ist. Darüber hinaus unterscheidet sich ein Kind, das in den ersten zwei Lebensjahren mehrere Eingriffe mit Vollnarkose benötigt, wahrscheinlich phänotypisch von nicht exponierten Kindern (z. B. hatten exponierte Kinder ein niedrigeres Geburtsgewicht und Gestationsalter und mehr Komorbiditäten als nicht exponierte Kinder). Haben wir es hier mit einem Henne-Ei-Problem zu tun? Verursachen chirurgische Eingriffe mit Anästhesie kognitive oder neurologische Entwicklungsprobleme bei Kindern, oder haben Säuglinge, die mehrere Eingriffe benötigen, diese Probleme von vornherein? Prospektive, randomisierte Studien, die derzeit durchgeführt werden, werden höchstwahrscheinlich zur Klärung dieser Fragen beitragen, aber frühestens in 5 Jahren.
Mehrere Eingriffe mit Anästhetika bedeuten auch eine höhere Medikamentenbelastung. Sicherlich haben bisher alle Augen – und die Schuld – auf die Anästhetika gerichtet, und das aus gutem Grund. Wie bereits erwähnt, zeigen Tierdaten, darunter auch Daten von nichtmenschlichen Primaten, durchweg und überzeugend, dass eine Vollnarkose ohne Operation während einer kritischen Phase der Gehirnentwicklung die Struktur und Funktion des Gehirns verändern kann.1-8 Präklinische Daten stützen auch die Idee, dass längere Expositionen und Medikamentenkombinationen – Bedingungen, die in der Klinik oft wiederholt werden – schlechter für die Neurodegeneration sind als einzelne, kurze Expositionen. Anästhesie- und Beruhigungsmittel sind also keineswegs als potenzielle Entwicklungsneurotoxine aus dem Schneider, insbesondere wenn eine lange oder mehrfache Exposition gegenüber Anästhetika erforderlich ist. Allerdings erhält niemand eine Vollnarkose zum Spaß. Der Grund für lange oder mehrfache Narkoseexpositionen sind lange oder mehrfache Eingriffe. Diese wiederum spiegeln in der Regel kompliziertere chirurgische Erkrankungen wider. Wie Sprung et al.10 sorgfältig betonen, müssen also auch chirurgische Eingriffe (und andere schädliche Verfahren) in die Risikogleichung einbezogen werden.
Eine Operation ist ein Angriff auf die Sinne. Dies ist bei Säuglingen besorgniserregend, da sensorische Erfahrungen in der frühen Kindheit ein wichtiger Faktor für die Gehirnverdrahtung sind. Zu keinem Zeitpunkt ist das Gehirn so formbar und reagiert so empfindlich auf eine Vielzahl von Sinnes- und Umwelteinflüssen wie in der so genannten kritischen Periode, in der einfache sensorische Manöver (z. B. das Schließen der Augen oder das Abschneiden der Schnurrhaare bei neugeborenen Nagetieren) die physische Struktur und Verdrahtung des Gehirns tiefgreifend und nachhaltig verändern.20 Sedativa und Narkosemittel können ebenfalls eine solche Umverdrahtung bewirken, aber auch andere Ereignisse, die im Zusammenhang mit einer Erkrankung des Säuglings, einem Krankenhausaufenthalt oder einer Operation auftreten.
Stress, Schmerzen und Entzündungen kommen einem sofort in den Sinn. Bei Tieren wirkt sich neonataler Stress auf die Struktur und Funktion des Gehirns aus, indem er die neurotrophen Faktoren, die Neurogenese und die Synapsenbildung verringert.21 Ebenso verstärken schädliche Reize im frühen Leben die Schmerzempfindlichkeit und bauen die Schmerzbahnen um.22 Entzündungen sind besonders besorgniserregend. Invasive Verfahren führen zu Gewebeschäden, die sowohl periphere als auch zentrale Entzündungsreaktionen hervorrufen, einschließlich eines Anstiegs von Zytokinen wie Interleukin 1β und Tumornekrosefaktor α im Plasma, Liquor und Gehirn, und die Reaktivität von immunkompetenten Zellen im Gehirn erhöhen.23,24 Dies ist wichtig, weil proinflammatorische Proteine die synaptische Plastizität modulieren und eine wichtige Rolle bei der Gestaltung der synaptischen Architektur während der Entwicklung spielen.25 Tatsächlich programmiert eine neonatale bakterielle Infektion das Gehirn so um, dass das vom Hippocampus abhängige Gedächtnis im Erwachsenenalter angesichts einer nachfolgenden immunologischen Herausforderung ins Wanken gerät.26 Auch klinische Indizien unterstützen dieses Konzept. Eine neonatale Sepsis erhöht das Risiko, im späteren Leben eine neurologische Entwicklungsstörung zu entwickeln, Stress im Säuglingsalter erhöht die Anfälligkeit für kognitive Defizite und neuropsychiatrische Erkrankungen im Erwachsenenalter, und schmerzhafte Eingriffe im Säuglingsalter, einschließlich chirurgischer Eingriffe, werden mit einer höheren Schmerzempfindlichkeit und einem höheren Bedarf an Analgetika in Verbindung gebracht.27-29 Dies beweist nicht, dass schädliche Eingriffe spätere neurologische Verhaltensstörungen verursachen, ebenso wenig wie Daten, die einen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber einer Vollnarkose zeigen, aber das Konzept passt zu der vorherrschenden Ansicht, dass viele neuropsychiatrische Störungen, die sich im späteren Leben manifestieren, ihren Ursprung in der Entwicklungsprogrammierung durch Umwelteinflüsse in der Kindheit haben.30 Daher scheint es sinnvoll, chirurgische Eingriffe und andere stress- oder schmerzauslösende Verfahren zusammen mit den Anästhetika, die sie erträglich machen, als Umwelteinflüsse zu betrachten, die, wie viele andere, das kindliche Gehirn einzeln oder gemeinsam umprogrammieren.
Dieser konzeptionelle Rahmen hat wichtige Auswirkungen auf das Verständnis und die mögliche Abschwächung von kognitiven und neurologischen Störungen im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen und Anästhesie bei Säuglingen. Zumindest führt es uns über die enge Sichtweise hinaus, dass sich das Problem lösen lässt, wenn wir nur an den Anästhesiebedingungen herumpfuschen. In Anbetracht von Labornachweisen für narkosebedingte Neurodegeneration und Neuroplastizität und der Erkenntnis, dass bestimmte Narkosemittel (z. B. der α2-adrenerge Rezeptoragonist Dexmedetomidin und Xenon) weniger neurotoxisch sind als andere,31,32 können die Narkosebedingungen wichtig sein. Da sie jedoch nur einen kleinen, zeitlich begrenzten Aspekt des Gesamtbildes betreffen, sind sie möglicherweise nicht ausreichend, um die kognitiven und neurologischen Ergebnisse von Säuglingen, die mehreren Operationen unter Vollnarkose unterzogen werden, wesentlich zu verbessern.
In Anbetracht der Schwere des vermuteten Problems und der Komplexität der menschlichen Gehirnentwicklung plädieren wir für eine umfassendere Sichtweise. Die Schmerzbehandlung von Säuglingen verdient Aufmerksamkeit, ebenso wie kostengünstige, risikoarme, nichttechnische Maßnahmen, die darauf abzielen, den Lärm zu minimieren, die Schlafstörungen zu verringern und die Zeiträume der Trennung von der Mutter zu begrenzen (die einer der stärksten Stressfaktoren im Säuglingsalter ist). Einige dieser Maßnahmen werden auf Intensivstationen für Säuglinge erprobt, wo die Verbesserung der neurologischen Entwicklung von Frühgeborenen eine Herausforderung darstellt, und diese Erfahrungen können in die Arbeit mit weniger schwer erkrankten Säuglingen einfließen.33 Geht man schließlich von einer epigenetischen Rolle der Entzündung aus, so könnten entzündungshemmende Mittel, einschließlich Narkosemedikamente mit einem starken entzündungshemmenden Profil, ein Weg nach vorn sein. Mit diesem Ansatz ist es vor kurzem gelungen, die kurzfristige Lernbeeinträchtigung im Zusammenhang mit Schienbeinoperationen bei erwachsenen Nagetieren abzumildern,23,24 aber es ist nicht bekannt, ob dies während der Neuroentwicklung von Vorteil wäre.
Für Eltern, Angehörige der Gesundheitsberufe und Regulierungsbehörden wirft all dies schwierige Fragen auf, auf die es keine einfachen Antworten gibt. Eine ermutigende Erkenntnis aus den Humanstudien, einschließlich der von Sprung et al., ist, dass eine einzige, relativ kurze Operation mit Vollnarkose im Säuglingsalter die spätere kognitive und neurologische Entwicklung nicht zu beeinträchtigen scheint (obwohl eine einzige lange Exposition problematisch sein kann).10-12 Da die meisten Operationen bei Säuglingen kurz sind, ist dies eine willkommene und beruhigende Nachricht für Eltern, die mit der beängstigenden Aussicht konfrontiert sind, dass ihr Kind für einen Eingriff eine Vollnarkose benötigt. Ansonsten tappen wir noch weitgehend im Dunkeln.
Solange wir nicht wissen, ob das Ergebnis aufgrund von Patientenmerkmalen vorherbestimmt ist oder von bestimmten Merkmalen der Anästhesie und der Operation beeinflusst wird und wie diese Merkmale aussehen könnten, werden Bemühungen, Verfahren, die eine Vollnarkose bei Säuglingen erfordern, sicherer zu machen, egal wie vernünftig und gut gemeint sie sind, auf schwachen Füßen stehen. Deshalb sind zusätzliche präklinische und klinische Forschungsarbeiten, einschließlich prospektiver, randomisierter und kontrollierter Studien und Neuroimaging der Gehirnstruktur und -funktion von Säuglingen nach Operationen und Narkosen, dringend erforderlich. In der Zwischenzeit ist es wichtig anzuerkennen, dass es immer noch keinen Beweis dafür gibt, dass die neonatale Exposition gegenüber chirurgischen Eingriffen mit Vollnarkose negative Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung beim Menschen hat. Abgesehen von der Ergreifung vernünftiger Vorsichtsmaßnahmen (z. B. möglichst kurze Exposition, möglichst viel Kontakt zur Mutter) sollte die Entscheidung für einen chirurgischen Eingriff mit Narkose bei einem Säugling daher am besten auf der Grundlage dessen getroffen werden, was über die Indikationen und den Nutzen des Eingriffs und der Vollnarkose bekannt ist, und nicht auf der Grundlage dessen, was unbekannt ist, aber befürchtet wird.