PMC

Chromosomenmosaizismus wurde ursprünglich definiert als das Vorhandensein von Zellen, die sich hinsichtlich ihres Chromosomenkomplements bei ein und derselben Person unterscheiden. Obwohl Chromosomenmosaizismus bei der zytogenetischen Analyse, einem der häufigsten genetischen Tests in der medizinischen Genetik, immer wieder festgestellt wird, wird seine Bedeutung in der Regel unterschätzt. In den letzten zehn Jahren hat jedoch eine wachsende Zahl von Studien gezeigt, dass Chromosomenmosaik zur menschlichen Vielfalt, zu Krankheiten, zur frühen pränatalen Gehirnentwicklung und zum Altern beiträgt. Die tatsächliche biomedizinische Bedeutung des Chromosomenmosaizismus beim Menschen ist jedoch kaum bekannt.

Eine der früheren Studien, die in der Fachzeitschrift Molecular Cytogenetics veröffentlicht wurden, hat den Nachweis erbracht, dass der Chromosomenmosaizismus eine Rolle bei der Entstehung der meiotischen Aneuploidie spielt, die als führende genetische Ursache für den pränatalen Tod und angeborene Missbildungen/Lernbehinderungen beim Menschen bekannt ist. Durch die Untersuchung von Chromosom 21 in Eierstockzellen normaler weiblicher Föten konnten Prof. Maj Hulten und ihre Kollegen ihre ursprüngliche Hypothese experimentell untermauern, wonach die meiotische Aneuploidie bei menschlichen Föten das Ergebnis eines Keimbahnmosaiks in den Eierstöcken ist, das während der normalen pränatalen Entwicklung entsteht. Die Daten passen gut zu den aktuellen Konzepten in der Biologie der Aneuploidie, die im Wesentlichen aus Studien über Trisomie 21 (Down-Syndrom) stammen. Genauer gesagt haben diese Ergebnisse das Potenzial, den mütterlichen Alterseffekt, das Wiederauftreten von Aneuploidie bei späteren Empfängnissen und anormale mütterliche Rekombinationsmuster zu erklären, die zuvor durch Kopplungsanalysen gefunden wurden. Obwohl die in diesem Artikel vorgestellte Idee unser Denken über die mütterliche meiotische Aneuploidie revolutioniert hat, indem sie die mitotische Aneuploidie als Ursprung der meiotischen Aneuploidie ansieht, gab es einen starken experimentellen Hintergrund für diese Hypothese. Erstens wurde kürzlich festgestellt, dass Chromosomenmosaizismus bei menschlichen Föten häufig vorkommt und bei Spontanaborten eine Rate von 25 % erreicht. Darüber hinaus ist es ein bekanntes Phänomen, dass Chromosomenmosaik auf ein bestimmtes Gewebe beschränkt ist. Bereits 1983 haben Kalousek und Dill die Existenz eines ausschließlich auf die Plazenta beschränkten Chromosomenmosaizismus beschrieben (confined placental mosaicism). Vor etwa einem Jahr wurde gezeigt, dass sich somatischer Chromosomenmosaizismus bei einem erheblichen Anteil normaler menschlicher Empfängnis auf das sich entwickelnde Gehirn beschränkt. Außerdem wurde festgestellt, dass die Zunahme der Mosaik-Aneuploidie im sich entwickelnden menschlichen Gehirn ein integraler Bestandteil der pränatalen Entwicklung des menschlichen Zentralnervensystems ist.

Daraus kann man schließen: (i) Chromosomenmosaizismus ist bei menschlichen Föten extrem häufig; (ii) Chromosomenmosaizismus tritt sowohl in extraembryonalen Geweben (Plazenta) als auch in embryonalen Geweben (Zentralnervensystem und Eierstockgewebe) auf. Es liegt der Verdacht nahe, dass letzteres eine der Hauptursachen für gewebespezifische oder systemübergreifende Krankheiten beim Menschen sein könnte (einschließlich solcher, die durch meiotische Fehler entstehen), wie von M. Hulten und Kollegen sowie in früheren Veröffentlichungen gezeigt wurde. Um zu verstehen, ob Chromosomenmosaizismus das Potenzial hat, interzelluläre Diversität (somatische Genomvariationen bei nicht betroffenen Individuen) zu vermitteln, sollte man sich mit Studien befassen, die durchgeführt wurden, um die tatsächliche Rate der Variabilität der Chromosomenzahl von Zelle zu Zelle in nicht betroffenen menschlichen Geweben aufzudecken (Tabelle (Tab.1).1). Es ist anzumerken, dass fast alle Gewebe, wenn sie mit einer molekularen zytogenetischen Technik gründlich analysiert werden, aneuploide Zellen aufweisen. Die größte Schwierigkeit bei Studien, die darauf abzielen, die Auswirkungen des Chromosomenmosaiks aufzudecken, liegt also in der Definition des nicht-pathogenen Niveaus der Aneuploidie in einem Gewebe. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).

Wenn man sich auf Krankheiten konzentriert, die mit Chromosomenmosaik verbunden sind, Das Spektrum der mit dieser Art von somatischen Genomvariationen assoziierten Pathologie reicht von Chromosomensyndromen bis hin zu komplexen neuropsychiatrischen und Immunkrankheiten. Prof. Hulten und Kollegen haben die Liste der „Chromosomenmosaik-Krankheiten“ um meiotisch entstandene Aneuploidie-Syndrome erweitert. Außerdem legen sie nahe, dass die häufigste genetische Ursache für pränatale Todesfälle ebenfalls auf Chromosomenmosaizismus zurückzuführen ist. Tabelle22 gibt einen Überblick über den derzeitigen Wissensstand über den Beitrag des Chromosomenmosaiks zur pränatalen Sterblichkeit und postnatalen Morbidität beim Menschen. Daraus lässt sich schließen, dass die Begrenzung des Chromosomenmosaiks wahrscheinlich der Grund für gewebespezifische Funktionsstörungen ist, wie sie bei Erkrankungen des Gehirns und des fötalen Gehirns und Eierstockgewebes auftreten. Folglich sollte bei Versuchen, die Rolle des Chromosomenmosaizismus in der menschlichen Pathologie zu ermitteln, das Gewebe mit Fehlfunktionen direkt untersucht werden. Leider sind solche Untersuchungen aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit der meisten menschlichen Gewebe für ausgedehnte genetische Studien und der Komplexität der molekularen zytogenetischen Analysen von Aneuploidie auf niedrigem Niveau selten. Bislang wurden nur Nerven- und Eierstockgewebe mit hochauflösenden molekularen zytogenetischen Techniken untersucht. Dennoch können auch Gewebe (Zelltypen), die häufiger für zytogenetische Studien verwendet werden (Blutlymphozyten, Hautfibroblasten, Chorionzotten usw.), Hypothesen unterstützen, die darauf hindeuten, dass Chromosomenmosaizismus ein möglicher genetischer Mechanismus ist, der verschiedenen menschlichen Krankheiten zugrunde liegt. Darüber hinaus haben entsprechende Studien Licht in das Verständnis der Natur einiger monogener Krankheiten gebracht, die trotz der Letalität bei Männern beobachtet werden (z. B. Rett-Syndrom). Ungeachtet dieser Errungenschaften ist das Phänomen des Chromosomenmosaiks noch immer schlecht beschrieben. Letzteres hängt anerkanntermaßen mit den technischen Problemen zusammen, die bei den Versuchen, chromosomalen Mosaizismus nachzuweisen, auftreten. Wenn man sich mit der technischen Seite der molekularzytogenetischen Analyse somatischer Genomvariationen befasst, kann man zu dem bedauerlichen Schluss kommen, dass die gegenwärtigen Errungenschaften auf diesem Gebiet übermäßig geschätzt werden, was zu einer Verlangsamung der Forschung über somatische Genomvariationen führt. Betrachtet man die jüngsten Fortschritte in der Interphase-Zytogenetik, so ist festzustellen, dass eine leistungsfähige methodische Grundlage für hochauflösende Untersuchungen des Chromosomenmosaizismus vorhanden ist. Erfreulicherweise sind in der verfügbaren Literatur Beispiele für solche Studien zu finden. In diesem Zusammenhang ist die Entwicklung einer molekularen zytogenetischen Technik (Interphasen-Chromosomen-spezifisches Multicolor-Banding) zu erwähnen, mit der das gesamte Interphasen-Chromosom in einer Zelle sichtbar gemacht werden kann, wie in Abbildung 1.1 dargestellt. Daher müssen Forscher, die sich mit somatischer Genomvariation befassen, diese molekularzytogenetischen Entwicklungen beachten.

Aneuploidie im fötalen menschlichen Gehirn. Interphasen-Chromosomen-spezifisches Multicolor-Banding (ICS-MCB), das eine Strichcodierung des gesamten Chromosoms 9 in seiner Integrität ermöglicht; von links nach rechts: Monosomie, Disomie (normales Chromosomenkomplement) und Trisomie (teilweise reproduziert aus Yurov et al. , ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird).

Tabelle 2

Da sich chromosomaler Mosaizismus eher als Aneuploidie manifestiert, erscheint es wichtig, die Art und Weise der Aneuploidie während der Ontogenese oder des „Aneuploidisierungsweges“ zu beschreiben (Abbildung (Abbildung2).2). Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass Aneuploidisierung ein Prozess ist, der die menschliche Entwicklung begleitet. Aneuploidie ist ein verheerender Zustand, der zum pränatalen Tod und/oder zu chromosomalen Syndromen führt, die mit schweren, kaum mit dem Leben zu vereinbarenden Entwicklungsverzögerungen einhergehen. Die Entwicklung des menschlichen Zentralnervensystems zeigt, dass eine Aneuploidie beseitigt werden sollte, sofern sie nicht zu einem pathogenen Zustand führt. Daher gibt es beim Menschen einen „Antianeuploidisierungsprozess“ (siehe Legende zu Abbildung 2)2), der erforderlich ist, damit sich ein Mensch nach der Empfängnis zu einem Neugeborenen entwickeln und anschließend die postnatale Lebensphase durchlaufen kann. Die „Antianeuploidisierung“ scheint sich jedoch im Laufe des menschlichen Alterns zu verlangsamen, was wahrscheinlich mit der Alterung oder der Tumorentstehung zusammenhängt. Letzteres wird durch aktuelle Konzepte der Krebs- und Altersforschung unterstützt. Der Aneuploidisierungsweg scheint also eine Art universelle Kaskade von Prozessen zu sein, die je nach Leistung der Gegenprozesse, die wir willkürlich „Antianeuploidisierung“ genannt haben, zu menschlichen Krankheiten führen. Umgekehrt sorgt ein Gleichgewicht zwischen Aneuploidisierung und „Antianeuploidisierung“ dafür, dass sich der menschliche Organismus normal entwickelt, wenn sich die „Antianeuploidisierung“ nicht verlangsamt (Abbildung 2).2). Wir gehen davon aus, dass die Aneuploidisierung eines Gewebes der Schlüsselprozess für die Entstehung der Funktionsstörung sein sollte. Da sie auf eine bestimmte Zellpopulation beschränkt ist, führt sie wahrscheinlich zur Tumorbildung, während das gesamte von der Aneuploidie betroffene Gewebe degenerieren sollte. Dies wird teilweise durch die Daten über Hirnerkrankungen bestätigt. Ungeachtet dessen sind solche anziehenden Hypothesen zur Aneuploidisierung, die davon ausgehen, dass Chromosomenmosaizismus mit menschlichen Krankheiten in Verbindung steht, zu prüfen.

Der Bericht, der diese Mitteilung inspiriert hat, befasst sich mit der grundlegenden Seite der Chromosomenmosaikforschung. Die Zeitschrift Molecular Cytogenetics hat jedoch eine Reihe von Originalarbeiten veröffentlicht, die sich mit der praktischen Seite des Chromosomenmosaizismus befasst haben. Diese haben gezeigt, dass Chromosomenmosaizismus ein beachtliches Phänomen ist, das häufig bei der Erforschung kleiner überzähliger Markerchromosomen (sSMC) auftritt. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass mosaikartige strukturelle Chromosomenumlagerungen wahrscheinlich häufiger auftreten, als bisher angenommen. Im Zusammenhang mit der Untersuchung von sSMC sollte zusätzlich erwähnt werden, dass chromosomaler Mosaizismus kryptisch und dynamisch sein kann. Ersteres bezeichnet das Auftreten von komplexeren Mosaiken, als nach der Karyotypisierung festgestellt werden kann. Bei letzterem handelt es sich um das Auftreten neuer genetischer Ungleichgewichte in einer bereits abnormalen Zelle oder um Mosaizismus, der sich aus Verhaltensbesonderheiten eines rearrangierten Chromosoms ergibt. Diese beiden Arten von Chromosomenmosaizismus erfordern die Anwendung hochauflösender molekularer zytogenetischer Techniken, d. h. subcenM-FISH oder Multicolor Banding (MCB) . Dies führt uns zurück zur technischen Seite des Nachweises von Chromosomenmosaizismus und zwingt uns erneut zu der Schlussfolgerung, dass die Untersuchung von Chromosomenmosaizismus ohne Berücksichtigung neuer molekularer zytogenetischer Techniken nahezu nutzlos ist. Hier sind hochauflösende Genomscreening-Ansätze auf der Grundlage von Array-CGH zu nennen. Solche molekularen zytogenetischen Techniken sind äußerst leistungsfähig für die Abgrenzung chromosomaler Bruchstellen, die Identifizierung neuer Mikrodeletionssyndrome und die Aufdeckung genomischer Variationen bei Gesundheit und Krankheit. Dank dieser Möglichkeiten sind Array-CGH-basierte Techniken in der aktuellen medizinischen Genetik fast die beliebtesten. Allerdings sind die entsprechenden Verfahren kaum (oder gar nicht) geeignet, um kryptische und dynamische Mosaike auf niedriger Ebene aufzudecken. Daher werden bei Genom-Screens mittels Array-CGH Fälle von chromosomalem Mosaizismus übersehen. Dieser Punkt sollte von Forschern, die diese Art von interzellulären (somatischen) Genomvariationen untersuchen wollen, ebenfalls berücksichtigt werden.

Zum Abschluss unseres Überblicks über Chromosomenmosaizismus im Lichte der neuesten biomedizinischen Errungenschaften sind mehrere Punkte hervorzuheben: (i) interzelluläre Variationen, die sich als Chromosomenmosaizismus manifestieren, sind wahrscheinlich an der genetischen Vielfalt beteiligt; (ii) ein signifikanter Anteil humanpathogener Erkrankungen ist mit Chromosomenmosaizismus assoziiert; (iii) Chromosomenmosaizismus ist ein noch immer unterschätztes biomedizinisches Phänomen, das zusätzliche Bewertungen erfordert; (iv) die derzeitige molekulare Zytogenetik verfügt über ausreichend leistungsfähige Instrumente zur Aufdeckung der Rolle des Chromosomenmosaizismus. Zusammenfassend wird vorgeschlagen, dass die künftige biomedizinische Forschung Studien zum Chromosomenmosaizismus einbeziehen sollte, die das Potenzial haben, uns neue Einblicke in die Pathobiologie menschlicher Krankheiten zu geben und unser Verständnis der interzellulären genomischen Variationen zu fördern.