Es ist bekannt, dass eine Reihe von Arzneimitteln den Stoffwechsel von Repaglinid beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen sollten daher vom Arzt beachtet werden: In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Repaglinid vorwiegend durch CYP2C8, aber auch durch CYP3A4 metabolisiert wird. Klinische Daten an gesunden Probanden belegen, dass CYP2C8 das wichtigste Enzym ist, das am Repaglinid-Metabolismus beteiligt ist, während CYP3A4 eine untergeordnete Rolle spielt, wobei der relative Beitrag von CYP3A4 erhöht werden kann, wenn CYP2C8 gehemmt wird. Folglich kann der Metabolismus und damit die Clearance von Repaglinid durch Substanzen, die diese Cytochrom-P-450-Enzyme durch Hemmung oder Induktion beeinflussen, verändert werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitoren gleichzeitig mit Repaglinid verabreicht werden. In-vitro-Daten zufolge scheint Repaglinid ein Substrat für die aktive hepatische Aufnahme (organisches Anionen transportierendes Protein OATP1B1) zu sein. Substanzen, die OATP1B1 hemmen, können ebenfalls das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von Repaglinid zu erhöhen, wie dies für Ciclosporin gezeigt wurde (siehe unten).Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinid verstärken und/oder verlängern: Gemfibrozil, Clarithromycin, Itraconazol, Ketokonazol, Trimethoprim, Ciclosporin, Deferasirox, Clopidogrel, andere Antidiabetika, Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI), nicht selektive Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate, NSAIDs, Octreotid, Alkohol und anabole Steroide.Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich), einem CYP2C8-Inhibitor, und Repaglinid (eine Einzeldosis von 0,25 mg) erhöhte bei gesunden Freiwilligen die AUC von Repaglinid um das 8,1-fache und die Cmax um das 2,4-fache. Die Halbwertszeit verlängerte sich von 1,3 Stunden auf 3,7 Stunden, was möglicherweise zu einer verstärkten und verlängerten blutzuckersenkenden Wirkung von Repaglinid führte, und die Repaglinid-Plasmakonzentration nach 7 Stunden wurde durch Gemfibrozil um das 28,6-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Repaglinid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim (160 mg zweimal täglich), einem mäßigen CYP2C8-Inhibitor, und Repaglinid (eine Einzeldosis von 0,25 mg) erhöhte die AUC, Cmax und t½ von Repaglinid (1,6-fach, 1,4-fach bzw. 1,2-fach) ohne statistisch signifikante Auswirkungen auf die Blutzuckerwerte. Dieser Mangel an pharmakodynamischer Wirkung wurde bei einer subtherapeutischen Dosis von Repaglinid beobachtet. Da das Sicherheitsprofil dieser Kombination bei Dosierungen von mehr als 0,25 mg für Repaglinid und 320 mg für Trimethoprim nicht ermittelt wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim und Repaglinid vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels und eine engmaschige klinische Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).Rifampicin, ein potenter Induktor von CYP3A4, aber auch von CYP2C8, wirkt sowohl als Induktor als auch als Inhibitor des Metabolismus von Repaglinid. Eine siebentägige Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg), gefolgt von der gleichzeitigen Verabreichung von Repaglinid (eine Einzeldosis von 4 mg) am siebten Tag, führte zu einer um 50 % niedrigeren AUC (Effekt einer kombinierten Induktion und Hemmung). Wurde Repaglinid 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis verabreicht, wurde eine 80%ige Verringerung der AUC von Repaglinid beobachtet (Effekt der Induktion allein). Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Repaglinid könnte daher eine Dosisanpassung von Repaglinid erforderlich machen, die auf sorgfältig überwachten Blutzuckerkonzentrationen sowohl zu Beginn der Rifampicin-Behandlung (akute Hemmung), nach der Verabreichung (gemischte Hemmung und Induktion), beim Absetzen (alleinige Induktion) und bis etwa zwei Wochen nach dem Absetzen von Rifampicin, wenn die induzierende Wirkung von Rifampicin nicht mehr vorhanden ist, basieren sollte. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere Induktoren, z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, eine ähnliche Wirkung haben.Die Wirkung von Ketoconazol, einem Prototyp der potenten und kompetitiven Inhibitoren von CYP3A4, auf die Pharmakokinetik von Repaglinid wurde an gesunden Probanden untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Ketoconazol erhöhte die Repaglinidkonzentration (AUC und Cmax) um das 1,2-fache, wobei die Profile der Blutzuckerkonzentrationen bei gleichzeitiger Verabreichung (einer Einzeldosis von 4 mg Repaglinid) um weniger als 8% verändert wurden. Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Itraconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, wurde ebenfalls an gesunden Freiwilligen untersucht und erhöhte die AUC um das 1,4-fache. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf den Glukosespiegel bei gesunden Freiwilligen beobachtet. In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 250 mg Clarithromycin, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, zu einem leichten Anstieg der AUC von Repaglinid um das 1,4-fache und der Cmax um das 1,7-fache sowie zu einer Erhöhung der mittleren inkrementellen AUC von Seruminsulin um das 1,5-fache und der maximalen Konzentration um das 1,6-fache. In einer an gesunden Freiwilligen durchgeführten Studie erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Repaglinid (eine Einzeldosis von 0,25 mg) und Ciclosporin (wiederholte Dosis von 100 mg) die AUC und Cmax von Repaglinid um das 2,5-fache bzw. 1,8-fache. Da die Wechselwirkung mit höheren Dosierungen als 0,25 mg für Repaglinid nicht nachgewiesen wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Repaglinid vermieden werden. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox (30 mg/kg/Tag, 4 Tage), einem moderaten Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A4, und Repaglinid (Einzeldosis, 0.5 mg) führte zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) von Repaglinid auf das 2,3-fache (90 % CI ) der Kontrollwerte, zu einem 1,6-fachen (90 % CI ) Anstieg der Cmax und zu einem geringen, signifikanten Rückgang der Blutzuckerwerte. Da die Wechselwirkung mit höheren Dosierungen als 0,5 mg für Repaglinid nicht nachgewiesen wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox mit Repaglinid vermieden werden. Wenn die Kombination notwendig erscheint, sollte eine sorgfältige klinische und Blutzuckerüberwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel (300 mg Ladedosis), einem CYP2C8-Inhibitor, die Repaglinid-Exposition (AUC0∞) um das 5,1-Fache und die fortgesetzte Verabreichung (75 mg Tagesdosis) erhöhte die Repaglinid-Exposition (AUC0∞) um das 3,9-Fache. Es wurde ein geringer, signifikanter Rückgang der Blutzuckerwerte beobachtet. Da das Sicherheitsprofil der gleichzeitigen Behandlung bei diesen Patienten nicht bekannt ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Repaglinid vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollten sorgfältige Blutzuckerkontrollen und eine engmaschige klinische Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).β-blockierende Arzneimittel können die Symptome einer Hypoglykämie maskieren.Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Nifedipin, Östrogen oder Simvastatin (alles CYP3A4-Substrate) mit Repaglinid veränderte die pharmakokinetischen Parameter von Repaglinid nicht signifikant.Repaglinid hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin oder Warfarin im Steady-State, wenn es gesunden Freiwilligen verabreicht wurde. Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinid verringern: orale Kontrazeptiva, Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Thiazide, Kortikosteroide, Danazol, Schilddrüsenhormone und Sympathomimetika.Wenn diese Arzneimittel einem Patienten, der Repaglinid erhält, verabreicht oder von ihm abgesetzt werden, sollte der Patient engmaschig auf Veränderungen der Blutzuckerkontrolle beobachtet werden.
Wird Repaglinid zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet, die wie Repaglinid hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden, sollten mögliche Wechselwirkungen berücksichtigt werden.
Pädiatrische Bevölkerungsgruppe
Es wurden keine Interaktionsstudien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.