Patient 3.Ein zuvor gesunder 35-jähriger Mann aus Indien wurde im Januar 2009 mit einer 72-stündigen Anamnese von Fieber (38,9 °C) und Brustschmerzen in die Notaufnahme eingeliefert. Bei der Aufnahme hatte er Dyspnoe mit Hypoxämie und Tachypnoe (PO2 von 5,9 kPa und Herzfrequenz von 117 bpm). Die ersten Laboruntersuchungen ergaben eine Leukopenie (2,2 × 109/Liter mit 1,9 × 109/Liter PMN), ein C-reaktives Protein von 193 mg/Liter und einen negativen Urintest auf Pneumokokkenantigen. Die Behandlung wurde mit Amoxicillin-Clavulanat (1 g alle 8 Stunden) und Ofloxacin (200 mg alle 12 Stunden) begonnen. Der Patient entwickelte rasch ein akutes Atemnotsyndrom, das eine nichtinvasive Beatmung erforderte, sowie eine Laktatazidose (2,4 mmol/Liter). Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte eine beidseitige Lungenentzündung ohne Pleuraerguss. Ein CT-Scan bestätigte eine beidseitige Lungenentzündung in Verbindung mit disseminierten nekrotisierenden Läsionen (Abb. 3). Die Bronchoskopie zeigte hämorrhagische Alveolarflüssigkeit. Aus der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit wurde ein Methicillin- und Clindamycin-empfindlicher S. aureus in Reinkultur gewonnen (108 KBE/ml); die MHK für Vancomycin betrug 1,5 mg/Liter. Am 2. Tag wurde nachgewiesen, dass das Isolat die PVL-Gene trägt. Bei diesem MSSA-Stamm handelte es sich um ST217, der zum Klonalkomplex 22 (CC22) gehörte. Die antibiotische Behandlung wurde auf Linezolid (600 mg alle 12 Stunden), Clindamycin (600 mg alle 8 Stunden) und Ofloxacin (200 mg alle 12 Stunden) sowie IVIg (Tegeline in einer Dosierung von 1 g/kg/Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen) umgestellt. Der Zustand des Patienten verbesserte sich, und die Beatmungsunterstützung wurde eingestellt. Gleichzeitig verbesserten sich seine Laborwerte mit einem Anstieg der Leukozytenzahl auf 10,2 × 109/Liter an Tag 3 und einem Rückgang der C-reaktiven Proteinwerte. Er wurde am 8. Tag von der Intensivstation entlassen. Die Behandlung mit Linezolid und Clindamycin wurde 15 Tage lang fortgesetzt, und der Patient wurde am Tag 23 aus dem Krankenhaus entlassen. Serologische Tests und PCR waren negativ für Influenzaviren. PVL in seriellen Sputumproben wurde mit einem Enzymimmunoassay quantifiziert (1); die Konzentration erreichte am Tag 2 einen Spitzenwert von 3,6 mg/Liter und fiel rasch ab, als eine Antitoxinbehandlung eingeleitet wurde (0,06 mg/Liter am Tag 5) (Abb. 2). Die Nachuntersuchungen ergaben einen gesunden Mann ohne klinische Anzeichen eines pulmonalen Rückfalls. Zwei Monate später bestätigte ein CT-Scan eine fast vollständige Rückbildung der Lungenläsionen.
Ein CT-Scan bestätigte eine bilaterale Lungenentzündung in Verbindung mit disseminierten nekrotisierenden Läsionen (Pfeile) bei Patient 3.
Panton-Valentine Leukocidin (PVL)-positive Staphylococcus aureus-Stämme wurden mit nekrotisierender Lungenentzündung in Verbindung gebracht, die als Komplikation einer Influenza oder einer anderen durch Viren verursachten Atemwegserkrankung auftrat (2, 8, 9, 14, 15, 17). Die nekrotisierende Pneumonie betrifft vor allem Kinder und junge Erwachsene (Durchschnittsalter 14 Jahre) und verläuft in der Hälfte bis zu drei Vierteln der Fälle tödlich (8, 9). Der Tod tritt in der Regel rasch ein, im Median nach nur 4 Tagen.
Das Risiko einer zusätzlichen Infektion durch PVL-produzierende S. aureus-Stämme kann durch Influenza erhöht werden. Tatsächlich stieg die Inzidenz dokumentierter S. aureus-Koinfektionen in den Vereinigten Staaten während der Grippesaison 2004-2007 um das Fünffache im Vergleich zur Inzidenz in interepidemischen Perioden (5). Kallen et al. identifizierten während der Grippesaison 2006-2007 in 19 amerikanischen Bundesstaaten 51 Fälle von gemeinschaftlich erworbener S. aureus-Pneumonie, von denen 79 % Methicillin-resistente Stämme betrafen und 51 % tödlich verliefen (11). In der Studie von Hageman et al. (10) wurden PVL-Gene in 85 % der in der Gemeinschaft erworbenen S. aureus-Stämme nachgewiesen, die während der Influenzasaison 2003-2004 eine Lungenentzündung verursachten.
Das Auftreten von Leukopenie und Hämoptysen bei Influenza-Patienten mit einem sich rasch ausbreitenden Pneumonie-Syndrom deutet auf eine nekrotisierende Pneumonie hin und ist in einer multivariaten Analyse unabhängig mit einem schlechten Ausgang assoziiert (9). In einer früheren Serie von 50 Fällen von nekrotisierender Staphylokokkenpneumonie betrug die Überlebensrate weniger als 10 % bei Patienten mit Leukozytenzahlen unter 3 × 109/Liter (9).
Da nekrotisierende Pneumonien sowohl selten als auch schnell tödlich verlaufen, sind neue therapeutische Ansätze zum Teil aus ethischen Gründen schwer zu bewerten, so dass experimentelle Studien im Vordergrund stehen. PVL wird in Gegenwart von β-Laktamen überexprimiert, aber seine Expression kann durch die Kombination eines toxinsuppressiven Mittels, wie Clindamycin, Linezolid oder Rifampin, mit bakteriziden, auf die Zellwand wirkenden Antibiotika blockiert werden (3, 4, 16). Darüber hinaus blockiert intravenöses Immunglobulin (IVIg) die lytische Wirkung von PVL auf polymorphkernige Zellen (PMN) in vitro (6).
Wir beschreiben drei Fälle von schwerer und schnell fortschreitender nekrotisierender Pneumonie aufgrund von PVL-positiven S. aureus-Stämmen, von denen einer methicillinresistent war. Die drei Patienten hatten minimale Leukozytenzahlen unter 3 × 109/Liter, und zwei hatten Hämoptysen. Die PVL wurde in Sputumproben eines Patienten gemessen und erreichte ihren Höhepunkt am zweiten Krankenhaustag. In einem Fall wurde das laufende Antibiotikaregime 15 Stunden nach der Krankenhausaufnahme um Clindamycin ergänzt, während Clindamycin, Linezolid und IVIg im zweiten Fall 14 Stunden nach der Aufnahme und im dritten Fall innerhalb von 24 Stunden verabreicht wurden. Alle drei Patienten überlebten.
Die drei hier beschriebenen Fälle deuten darauf hin, dass die rasche Verabreichung einer antitoxischen Therapie mit Clindamycin/Linezolid und/oder IVIg das Ergebnis einer PVL-assoziierten nekrotisierenden Staphylokokkenpneumonie (13) verbessern kann, selbst wenn erschwerende Faktoren vorhanden sind. Obwohl die Studie nur auf drei Beobachtungen mit der Quantifizierung von PVL in Atemwegsproben für einen Fall basiert, deutet sie auch darauf hin, dass sich die nekrotisierende Pneumonie in verschiedenen Phasen entwickeln kann (Abb. 2). Die Anfangsphase, in der die Leukozytenzahl wahrscheinlich normal ist, ist durch ein grippeähnliches Syndrom gekennzeichnet, auf das das Auftreten von klinischen oder radiologischen Lungenstörungen folgen kann. Die anschließende akute „toxische“ Phase entspricht dem Auftreten von Lungeninfiltration, Hämoptyse und Leukopenie, die analog zu In-vitro- und Tierbeobachtungen eine Folge der durch den massiven Einstrom von PMN und die anschließende Lyse dieser Zellen durch PVL ausgelösten verstärkten Entzündung sein können (7, 12). Die PVL-Produktion erreichte in dieser Phase bei unserem Patienten 3 ihren Höhepunkt und erreichte in den Sputumproben eine Konzentration von 3,6 mg/Liter. PVL-Konzentrationen in der Abszessflüssigkeit von über 1 mg/Liter wurden mit einer größeren Abszessgröße in Verbindung gebracht (1). In einem In-vitro-System sind selbst sehr niedrige PVL-Konzentrationen in der Lage, eine Leukopenie auszulösen (7), und die Wirkung der direkten Verabreichung von PVL im Pneumoniemodell der Maus erinnert an den nekrotischen Aspekt des Lungengewebes bei der Autopsie (8, 12). Bei unseren drei Patienten wurde diese toxische Phase möglicherweise durch die rasche Verabreichung von Clindamycin, Linezolid und/oder IVIg unterdrückt. Die letzte Phase ist eine eher klassische eitrige Phase mit Abszessbildung, Leukozytenzahlen von 20 × 109 bis 30 × 109/Liter (wie bei unseren drei Patienten) und nicht nachweisbarer PVL. Dumitrescu et al. (3) zeigten, dass β-Lactam-Wirkstoffe die PVL-Freisetzung hochregulieren und dass die Kombination von β-Lactamen mit Clindamycin, Rifampin oder Linezolid die PVL-Induktion unterdrückte.
Besonders bemerkenswert ist, dass alle drei Patienten trotz der Persistenz von S. aureus in der Lunge eine deutliche klinische Besserung zeigten. Dies deutet darauf hin, dass das Hauptziel der Behandlung in den frühen, lebensbedrohlichen Stadien der Krankheit darin bestehen sollte, den Auswirkungen des Toxins entgegenzuwirken, indem seine Produktion gehemmt oder seine biologischen Wirkungen blockiert werden, und nicht darin, eine Beseitigung der Bakterien zu erreichen. Ein erneuter Anstieg der Leukozytenzahl würde signalisieren, dass dieses Ziel erreicht wurde. Für eine vollständige Genesung ist jedoch eindeutig die Beseitigung der Bakterien erforderlich, weshalb eine bakterientötende Behandlung sowohl gleichzeitig mit der antitoxinischen Behandlung als auch nach der Krisenphase erfolgen sollte.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei einer schweren ambulant erworbenen Lungenentzündung sofort mit einer empirischen Behandlung begonnen werden sollte, die gegen die Hauptkeimart (Streptococcus pneumoniae) wirkt. Wird in dieser Situation ein rascher Rückgang der Leukozytenzahl beobachtet, sollte ein PVL-produzierender S. aureus vermutet werden, und ein Antibiotikum, das die Toxinexpression blockiert, sollte rasch zu einer laufenden Antibiotikatherapie hinzugefügt werden (je nach lokaler epidemiologischer Situation ausgewählt); in den schwersten Fällen sollte der Einsatz von IVIg in Betracht gezogen werden. Clindamycin ist gegen die meisten MRSA-Isolate der Klongruppen USA300 (in den Vereinigten Staaten) und ST80 (in Europa) wirksam. Weitere klinische Studien könnten eine Bestätigung dieser Empfehlungen ermöglichen.