Ribozyme sind RNA-Moleküle, die chemische Reaktionen katalysieren. Die meisten biologischen Prozesse laufen nicht spontan ab. Die Spaltung eines Moleküls in zwei Teile oder die Verknüpfung zweier Moleküle zu einem größeren Molekül erfordert Katalysatoren, d.h. Hilfsmoleküle, die die Reaktion beschleunigen. Bei den meisten biologischen Katalysatoren handelt es sich um Proteine, die Enzyme genannt werden. Viele Jahre lang gingen Wissenschaftler davon aus, dass nur Proteine über die strukturelle Komplexität verfügen, die erforderlich ist, um als spezifische Katalysatoren in Zellen zu dienen, aber um 1980 entdeckten die Forschergruppen von Tom Cech und Sidney Altman unabhängig voneinander, dass einige biologische Katalysatoren aus RNA bestehen. Für ihre Entdeckung erhielten die beiden Wissenschaftler 1989 den Nobelpreis für Chemie.
Struktur und Funktion
Die Ribozyme genannten RNA-Katalysatoren finden sich im Zellkern, in Mitochondrien und Chloroplasten eukaryontischer Organismen. Auch einige Viren, darunter mehrere bakterielle Viren, besitzen Ribozyme. Die bisher entdeckten Ribozyme lassen sich in verschiedene chemische Typen einteilen, aber in allen Fällen ist die RNA mit Metallionen wie Magnesium (Mg2+) oder Kalium (K+) verbunden, die bei der Katalyse eine wichtige Rolle spielen. Fast alle Ribozyme sind an der Verarbeitung von RNA beteiligt. Sie fungieren entweder als molekulare Scheren, um RNA-Vorläuferketten (die Ketten, die die Grundlage für eine neue RNA-Kette bilden) zu spalten, oder als „molekulare Klammerer“, die zwei RNA-Moleküle miteinander verbinden. Obwohl es sich bei den meisten Ribozymzielen um RNA handelt, gibt es inzwischen deutliche Hinweise darauf, dass auch die Verknüpfung von Aminosäuren zu Proteinen, die während der Translation am Ribosom stattfindet, durch RNA katalysiert wird. Somit ist die ribosomale RNA selbst auch ein Ribozym.
Bei einigen durch Ribozyme katalysierten Reaktionen sind die RNA-Spaltungs- und Ligationsprozesse miteinander verbunden. In diesem Fall wird eine RNA-Kette an zwei Stellen gespalten und das mittlere Stück (Intron genannt) verworfen, während die beiden flankierenden RNA-Stücke (Exons genannt) miteinander ligiert werden. Diese Reaktion wird als Spleißen bezeichnet. Neben dem Ribozym-vermittelten Spleißen, bei dem nur die RNA beteiligt ist, gibt es einige Spleißreaktionen, an denen RNA-Protein-Komplexe beteiligt sind. Diese Komplexe werden als kleine Nukleus-Ribonukleoprotein-Partikel bezeichnet, abgekürzt snRNPs. Diese Art des Spleißens ist ein sehr häufiges Merkmal der Verarbeitung von Boten-RNA (mRNA) in „höheren“ Eukaryoten wie dem Menschen. Es ist noch nicht bekannt, ob das snRNP-vermittelte Spleißen von den RNA-Komponenten katalysiert wird. Man beachte auch, dass einige RNA-Spleißreaktionen von Enzymen katalysiert werden, die nur aus Protein bestehen.
Einige Vorläufer-RNA-Moleküle haben ein Ribozym in ihr eigenes Intron eingebaut, und dieses Ribozym ist für die Entfernung des Introns, in dem es sich befindet, verantwortlich. Diese RNAs werden als selbstspleißende RNAs bezeichnet. Nach Abschluss der Spleißreaktion wird das Intron, einschließlich des Ribozyms, abgebaut. In diesen Fällen wirkt jedes Ribozym nur einmal, im Gegensatz zu Proteinenzymen, die eine Reaktion wiederholt katalysieren. Beispiele für selbstgespleißte RNAs sind die ribosomalen RNAs von bewimperten Protozoen und bestimmte mRNAs von Hefemitochondrien.
Einige RNA-Viren, wie das Hepatitis-Delta-Virus, enthalten ebenfalls ein Ribozym als Teil ihres ererbten RNA-Moleküls. Während der Replikation der viralen RNA werden lange Stränge synthetisiert, die Wiederholungen des RNA-Genoms (virale genetische Information) enthalten. Das Ribozym spaltet dann die langen multimeren Moleküle in Stücke, die eine Genomkopie enthalten, und fügt dieses RNA-Stück in ein Viruspartikel ein.
Andere Ribozyme wirken auf andere RNA-Moleküle. Ein Ribozym dieses Typs ist RNase P, das aus einer RNA-Kette und einem oder mehreren Proteinen (je nach Organismus) besteht. Der katalytische Mechanismus der RNase P ist in Bakterien besonders gut untersucht worden. Dieses Ribozym verarbeitet Vorläufer-Transfer-RNA (tRNA), indem es eine Verlängerung vom 5-Prime-Ende entfernt, um das 5-Prime-Ende der „reifen“ tRNA zu bilden (die beiden Enden eines RNA-Moleküls sind chemisch verschieden und werden als 5-Prime- und 3-Prime-Ende bezeichnet, was sich auf bestimmte Kohlenstoffe in der Zuckereinheit der terminalen Nukleotide bezieht). Wenn das RNA-Molekül der bakteriellen RNase P von seinem Protein getrennt wird, kann es immer noch seinen tRNA-Vorläufer spalten, wenn auch mit einer sehr langsamen Geschwindigkeit, was beweist, dass die RNA der Katalysator ist. Nichtsdestotrotz hat das Protein bzw. haben die Proteine in RNase P auch wichtige Funktionen, wie z.B. die Aufrechterhaltung der richtigen Konformation der RNase P RNA und die Interaktion mit der Vorläufer-tRNA.
Relikte einer „RNA-Welt“
Viele Biologen gehen davon aus, dass Ribozyme Überbleibsel einer alten, präbiotischen Welt sind, die der Evolution der Proteine vorausging. In dieser „RNA-Welt“ waren die RNAs die Katalysatoren für Funktionen wie Replikation, Spaltung und Ligation von RNA-Molekülen. Man geht davon aus, dass sich die Proteine erst später entwickelt haben und im Laufe ihrer Entwicklung Funktionen übernahmen, die zuvor von RNA-Molekülen ausgeführt wurden. Dies könnte geschehen sein, weil Proteine in ihren katalytischen Funktionen vielseitiger und effizienter sind.
In der heutigen Welt wird die Verarbeitung von tRNA-Vorläufern größtenteils durch das Ribozym RNase P durchgeführt, wie oben beschrieben, aber in einigen Chloroplasten wird diese Funktion von einem Protein übernommen, das offenbar keine RNA enthält. Dies könnte ein Beispiel für die Evolution von Proteinenzymen sein, die Ribozyme ersetzen.
Intensive Studien von Ribozymen haben Regeln dafür geliefert, wie sie ihre Ziele erkennen. Auf der Grundlage dieser Regeln war es möglich, Ribozyme so zu verändern, dass sie neue Ziele in RNA-Molekülen erkennen und spalten, die normalerweise nicht von Ribozymen gespalten werden. Diese Ergebnisse eröffnen die spannende Möglichkeit, Ribozyme für die Therapie beim Menschen einzusetzen. So könnte beispielsweise die Häufigkeit von krankheitsverursachenden RNA-Molekülen wie HIV, der Ursache von AIDS, mit künstlichen Ribozymen verringert werden. Bei der Erprobung dieser Ribozyme in Modellzellen wurden bereits beachtliche Erfolge erzielt. Die größte noch zu lösende Frage ist jedoch, wie diese potenziellen „krankheitsbekämpfenden“ Ribozyme in einen Patienten eingebracht und von den entsprechenden Zellen aufgenommen werden können.
Siehe auch Evolution, molekulare; Proteine; RNA; RNA-Verarbeitung.
Lasse Lindahl
Bibliographie
Cech, T. R. „RNA as an Enzyme.“ Scientific American 255 (1986): 64-75.
Karp, Gerald. Cell and Molecular Biology, 3. Aufl., New York: John Wiley & Sons, 2002.