Salzmann Nodular Degeneration

Salzmann’s nodular degeneration SND is a slowly progressive condition in which gray-white to bluish nodules measuring 1-3 mm are seen anterior to Bowman’s layer of the cornea, usually bilaterally,,. These elevated nodules can be located near the limbus or in the mid-peripheral cornea.

Etiologie

Eine spezifische kausale Ätiologie ist bisher nicht beschrieben worden. Anekdotische Hinweise deuten darauf hin, dass diese Krankheit nach chronischen Hornhauterkrankungen auftreten kann; viele Fälle scheinen jedoch idiopathisch zu sein und bei Patienten ohne Keratitis in der Vorgeschichte aufzutreten. Auch genetische Ursachen sind beschrieben worden.

Risikofaktoren

Die häufigste Begleiterkrankung ist eine Störung der Meibomschen Drüsen. SND tritt nachweislich bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Augenoberflächenerkrankungen auf, einschließlich Phlyctenulose, vernaler Keratokonjunktivitis, interstitieller Keratitis, Trachom, Scharlach, Masern und anderen viralen Erkrankungen. SND kann auch bei Patienten mit chronisch trockenen Augen, chronischer Blepharitis, Trichiasis, früheren Augentraumata und nach Operationen (einschließlich nach der Entfernung des Grauen Stars) auftreten. SND ist auch in Verbindung mit Morbus Crohn beschrieben worden. Als weitere Assoziationen wurden das Tragen von Kontaktlinsen und eine periphere Vaskularisierung der Hornhaut postuliert.

Epidemiologie

72%-88% der Fälle treten bei Frauen auf. SND tritt häufiger bei kaukasischen Frauen im 6. Lebensjahrzehnt auf, kann aber sowohl bei Männern als auch bei Frauen jeden Alters ab dem Jugendalter beobachtet werden. Die Krankheit tritt in 58%-67% der Fälle beidseitig auf.

Allgemeine Pathologie

Typische Anzeichen in der H&E-Färbung sind eine fehlende oder unterbrochene Bowman-Schicht und ein verdünntes Epithel, das über den Knötchen liegt, zusätzlich zu ungeordneten subepithelialen Kollagenfibrillen (Abbildung 1).

Abbildung 1. Es ist ein Knötchen aus hyalinisiertem Material zu sehen, das eine Anhebung des darüber liegenden, geschwächten Hornhautepithels verursacht. An der Peripherie des Knötchens ist auch ein Defekt der Bowman-Schicht zu erkennen (rechte Seite).

Die konfokale Mikroskopie in vivo zeigt ein normales Epithel in der zentralen Hornhaut mit seltenen subbasalen Nervenfasern, die eine erhöhte Dicke aufweisen und sich nicht verzweigen. Gelegentlich sind um diese Fasern herum reflektierende zelluläre Elemente zu sehen. Die Nervenfasern im Hornhautstroma sind ebenfalls abnormal, da ihre Verzweigungen sehr dick und gewunden sind und stark reflektierende Segmente sowie „Bahnen mit körnigem Aspekt“ enthalten. Diese abnormen Stromanerven ähneln den sich regenerierenden Nerven, die nach einer perforierenden Keratoplastik zu sehen sind. Das tiefe Stroma und die endothelialen Komponenten scheinen nicht verändert zu sein. Die periphere Zone der Salzmann-Knötchen weist basale Epithelzellen auf, die abnorm verlängert erscheinen. Stark reflektierende Strukturen (die aktivierte Keratozyten darstellen) sind sowohl in der peripheren Zone als auch im subepithelialen Stroma des zentralen Teils der Knötchen vorhanden.

Die Lichtmikroskopie (Abbildung 1) zeigt dichte Ablagerungen von hyalinisierten, unregelmäßig angeordneten Kollagenfasern vor einer fragmentierten und manchmal fehlenden Bowman-Schicht. Das über den Salzmann-Knötchen liegende Gewebe weist ein abgeschwächtes Epithel auf, das nur 1-2 Schichten diskontinuierlicher, länglicher Basalzellen und darüber 2-3 weitere hyperchromatische Schichten enthält. Das Hornhautstroma enthält ungleichmäßig verteilte Keratozyten und desorganisierte Kollagenbündel. Die Keratozyten im knotigen Stroma sind nachweislich nicht mitotisch aktiv; sie ähneln vielmehr aktivierten Fibroblasten oder Myofibroblasten des vorderen Stromas während der Hornhautreparatur.

Die morphometrische Analyse ergibt ein verdünntes Hornhautepithel (2-4 Falten), das über den Salzmann-Knötchen liegt.

Der Pathologie-Atlas der American Academy of Ophthalmology enthält ein virtuelles Mikroskopie-Bild der Salzmann-Knötchen-Degeneration.

Pathophysiologie

Eine Hypothese besagt, dass die enzymatische Zerstörung der Bowman-Schicht zur Migration und Proliferation von Keratozyten aus dem hinteren Stroma führt, was eine sekundäre Ablagerung von extrazellulären Matrixbestandteilen in knotigen Bereichen zur Folge hat.

Salzmann-Knötchen bestehen aus einem hyperzellulären Bereich mit extrazellulärer Matrix, der sich zwischen einem verdünnten darüber liegenden Hornhautepithel und einer fragmentierten oder fehlenden Bowman-Schicht befindet. Die zellulären Elemente innerhalb dieser Knötchen sind mit Vimentin gefärbt (ähnlich wie Fibroblasten). Die Basalepithelzellen, die die Knötchen überlagern, färben negativ für Matrix-Metalloproteinase-9, aber positiv für Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2). MMP-2 wird normalerweise im terminal differenzierten Epithel der zentralen Hornhaut nicht exprimiert. Dieses Protein ist in der Lage, Kollagen Typ IV aufzulösen, das den Hauptbestandteil der Basalmembran des Hornhautepithels darstellt. Die Expression von MMP-2 durch die basalen Epithelzellen, die über den Salzmann-Knötchen liegen, deutet darauf hin, dass diese Zellen möglicherweise zur Zerstörung der Bowman-Schicht beitragen, was in der Folge zur Migration und Proliferation von Keratozyten und zur Ablagerung von extrazellulärer Matrix in den knotigen Bereichen führt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Überexpression von MMP-2 in den basalen Epithelzellen, die über den Salzmann-Knötchen liegen, durch eine Induktion aufgrund eines aufsteigenden Knötchens zustande kommt; es ist jedoch unklar, was genau dann das Auftreten des Knötchens verursacht haben könnte.

Die immunhistochemische Analyse der Proteinexpression in den basalen Epithelzellen deutet darauf hin, dass diese Zellen eine hohe Stoffwechselaktivität aufweisen – ein Merkmal, das auch bei den vorübergehend verstärkenden Epithelzellen des Limbus beobachtet wird. Dieser Befund deutet auf eine Beteiligung der Epithelzellen an der Bildung der subepithelialen Kollagenelemente hin, die in Salzmann-Knötchen zu sehen sind. Dies wiederum korreliert mit der klinischen Assoziation, die zwischen chronischen Augenoberflächenerkrankungen (die das Hornhautepithel betreffen) und der Entwicklung von SND beschrieben wurde.

Außerdem wurde eine Autoimmun-Ätiologie für die Pathogenese von SND vorgeschlagen.

Ungeachtet der biochemischen Mechanismen, die für die Pathogenese dieser Erkrankung verantwortlich sind, kann SND aufgrund des charakteristischen knotigen Musters zu einem klinisch sichtbaren Astigmatismus führen.

Diagnose

Die Diagnose von SND wird in der Regel klinisch gestellt. Die Spaltlampenuntersuchung kann grau-weiße bis bläuliche Knötchen hinter dem Hornhautepithel zeigen. Diese Knötchen können gelegentlich mit Fluorescein angefärbt werden (Abbildung 2). Die Hornhauttopographie kann einen erheblichen irregulären Astigmatismus zeigen, der durch Salzmann-Knötchen verursacht wird (Abbildung 3).

Abbildung 2. Die Fluoreszeinfärbung zeigt diskrete Knötchen in der Hornhaut.

Abbildung 3. Die topographische Darstellung der Hornhaut zeigt einen signifikanten irregulären Astigmatismus bei einem Patienten mit SND.

Die histopathologische Untersuchung eines chirurgischen Präparats kann eine stromale Vernarbung, ein dünnes Hornhautepithel und eine fragmentierte oder fehlende Bowman-Schicht zeigen (siehe Abbildung 1).

Anamnese und körperliche Untersuchung

Diese Patienten stellen sich in der Regel mit einem allmählichen, schmerzlosen Verlust des Sehvermögens vor – sowohl des Nah- als auch des Fernvisus. Sie können eine chronische Augenoberflächenerkrankung wie die oben beschriebene haben, müssen aber nicht. Die Patienten können auch über ein „Fremdkörpergefühl“ auf der Oberfläche ihres Auges klagen. Bei der Spaltlampenuntersuchung können weiße bis bläulich-graue Knötchen innerhalb der Hornhaut festgestellt werden (Abbildung 4).

Abbildung 4. Erhöhte bläulich-graue Läsionen sind in der mittleren peripheren Hornhaut sichtbar.

Symptome

Eine verminderte Sehschärfe, Epiphora, Photophobie und chronisches Fremdkörpergefühl sind die am häufigsten auftretenden Symptome. In etwa 15 % der Fälle kann SND auch asymptomatisch sein.

Differenzialdiagnose

Hornhautnarben und Astigmatismus, sphäroidische Degeneration oder Hornhautabrieb können mit einer ähnlichen Verschlechterung der Sehschärfe einhergehen.

Behandlung

Eine spontane Heilung ist bisher nicht bekannt – die Behandlung umfasst je nach Krankheitsbild des Patienten entweder eine medikamentöse Behandlung oder eine chirurgische Entfernung der knotigen Läsionen. Eine chirurgische Behandlung (wenn indiziert) führt in der Regel zu einer raschen Verbesserung der Sehschärfe.

Die konservative Behandlung kann die Behandlung der möglicherweise zugrundeliegenden Ätiologie (falls bekannt) umfassen.

Die medizinische Behandlung, mit der die meisten Patienten erfolgreich behandelt werden, kann Augenschmiere, steroidhaltige Augentropfen, warme Kompressen und eine angemessene Lidhygiene umfassen.

Zu den chirurgischen Indikationen gehören Augenbeschwerden (d.h. in der Regel ein „Fremdkörpergefühl“) oder eine verminderte Sehschärfe aufgrund eines unregelmäßigen Astigmatismus.

Die oberflächliche Keratektomie führt in 90 % der Fälle zu einer Verbesserung der Sehschärfe. Rezidive sind sehr häufig (ca. 22 % nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 61 Monaten); Rezidive, die das Sehvermögen so stark beeinträchtigen, treten jedoch nur in 5-20 % der Fälle auf. Wenn nach einer oberflächlichen Keratektomie ein visuell signifikanter anteriorer Stroma-Trübungseffekt bestehen bleibt, kann eine phototherapeutische Keratektomie als ergänzende Therapie eingesetzt werden.

In einigen Fällen kann durch eine oberflächliche Keratektomie erhöhtes knotiges Gewebe leicht von der Hornhautoberfläche getrennt werden, wobei die Bowman-Schicht (sofern vorhanden) unangetastet bleibt. Auf diese Operationen folgt dann eine phototherapeutische Keratektomie, um eine homogene Hornhaut zu schaffen. Ein Rezidiv ist in solchen Fällen selten. Die phototherapeutische Keratektomie kann mit oder ohne topisches Mitomycin-C durchgeführt werden; dieses Verfahren kann jedoch eine Myopieverschiebung bewirken.

Andere Fälle, die oft durch eine starke periphere Vaskularisierung kompliziert sind, beinhalten schwer zu entfernende Knötchen und hinterlassen nach der oberflächlichen Keratektomie tiefere Defekte in der Bowman-Schicht und dem oberflächlichen Stroma. In diesen Fällen können postoperativ mehrere Maskierungs-/Laserablationseingriffe erforderlich sein, um eine glatte Oberfläche zu schaffen. Eine ordnungsgemäß durchgeführte Laserablation in diesen Fällen verhindert in der Regel die Notwendigkeit einer lamellaren und penetrierenden Keratoplastik. Rezidive treten in diesen Fällen häufiger auf.

Die vordere lamelläre Keratoplastik ist selten erforderlich. Im Allgemeinen wird sie nur durchgeführt, wenn Salzmann-Knötchen zu sehen sind, die sich bis zum Mittelstroma oder darüber hinaus erstrecken. Eine Keratoplastik ist jedoch nicht unbedingt eine perfekte Heilung für diese Krankheit. Eine Studie von Severin und Kirchoff aus dem Jahr 1990 hat gezeigt, dass nicht nur eine späte epitheliale Immunreaktion innerhalb von 18 Monaten nach der Keratoplastik beobachtet werden kann, sondern dass nach dem Eingriff auch Anzeichen einer unvollständigen Reepithelisierung und die Entwicklung von oberflächlichen trüben Trübungen innerhalb von 2.

Komplikationen

Die subepithelialen Knötchen, die diese Krankheit charakterisieren, können die Augenoberfläche reizen, was zu sekundären, wiederkehrenden Hornhauterosionen, Photophobie, Blepharospasmus und Tränenfluss führen kann. Die Knötchen selbst können auch eine relativ steile Hornhaut in der Mitte der Peripherie und eine flachere Hornhaut in der Mitte verursachen, was zu hyperopen Sehveränderungen führt. Es hat sich gezeigt, dass SND bei Patienten, deren Erkrankung mehrere Hornhautquadranten betrifft, einen stärkeren Astigmatismus verursacht; folglich ist bei diesen Patienten eher eine chirurgische Behandlung erforderlich. Eine periphere Hornhautvaskularisation kann ebenfalls bei 7 % bis 31 % der Patienten auftreten; diese Komplikation könnte jedoch tatsächlich eine Folge der ursprünglichen Pathologie sein, die die SND verursacht, und nicht auf die SND selbst zurückzuführen sein. Dies ist eine potenziell wichtige Komplikation, da sie häufiger mit Knötchen verbunden ist, die schwieriger zu entfernen sind.

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