Die Küsten und die Ebenen im Landesinneren sind bewohnt, seit die Arawak-Indianer dort in präkolumbianischer Zeit Dörfer unterhielten. Die Besiedlung ab dem späten 15. Jahrhundert war eng mit den Zuckerrohrplantagen und dem exportorientierten Handel verbunden. Während der Kolonialzeit wuchs die Bevölkerung aus europäischen Kolonisten und afrikanischen Sklaven langsam an, und die Nachkommen der Mulatten (Afrikaner und Europäer) überwiegen heute in den meisten Regionen des Landes. In den südöstlichen Savannen leben hauptsächlich Menschen europäischer Abstammung, die große Zuckerplantagen, Rinderfarmen sowie kleine und mittlere Bauernhöfe betreiben. Der südöstliche Küstenstreifen selbst wird jedoch zunehmend von Schwarzen aus Haiti und anderen westindischen Nationen bewohnt, die dort auf den Plantagen, in den Mühlen oder in den Docks arbeiten; die meisten von ihnen sind Zeit- oder Saisonarbeiter. Viele der Einwohner der Stadt Azua und ihrer Umgebung sind Nachkommen von Einwanderern von den Kanarischen Inseln.
Santo Domingo, die größte Stadt des Landes, liegt im Zentrum einer der am dichtesten besiedelten Regionen des Landes; sie wurde 1496 von den Spaniern gegründet und war die erste dauerhafte Stadt, die von Europäern auf dem amerikanischen Kontinent errichtet wurde. Das Cibao-Tal ist ebenfalls dicht besiedelt, vor allem in seinen zentralen und östlichen Abschnitten in Santiago, San Francisco de Macorís und La Vega. Santiago, die zweitgrößte Stadt des Landes, konkurriert mit Santo Domingo in politischen, kulturellen und wirtschaftlichen Belangen. Zu den sekundären Zentren an der Küste gehören La Romana und San Pedro de Macorís im Südosten, Barahona im Südwesten und Puerto Plata im Norden. Südlich der Cordillera Central liegt eine Schwemmlandebene, in der Reis angebaut wird; der Bevölkerungsschwerpunkt liegt in San Juan de la Maguana.
Traditionell hatte die Dominikanische Republik eine große Landbevölkerung, aber seit Mitte des 20. Jahrhunderts sind immer mehr Menschen in die Städte gezogen, so dass heute etwa ein Viertel der Bevölkerung in den Städten lebt. In den ländlichen Gebieten gibt es einige Siedlungen in Form von klar abgegrenzten Dörfern, aber die meisten haben die Form von verstreuten Nachbarschaften, die sich typischerweise um einen kleinen Laden oder eine Kirche gruppieren oder sich entlang eines Straßenrandes erstrecken, mit bewirtschafteten Flächen hinter den Häusern. Außerdem gibt es immer noch viele Haushalte, die so weit von den Straßen entfernt sind, dass sie nur zu Fuß oder zu Pferd erreicht werden können.