Sind Zwillinge wachstumsbeschränkt?

Unterschiede im Wachstumsverlauf zwischen normalen Einlings- und Zwillingsschwangerschaften.

Um festzustellen, ob Zwillinge im Vergleich zu ihren Einlingskollegen wirklich wachstumsbeschränkt sind, ist es wichtig zu untersuchen, was bereits über ihren Wachstums- und Entwicklungsverlauf in utero bekannt ist, und diesen mit dem von normalen und IUGR-Einlingsfeten zu vergleichen.

Wie sieht der Wachstums- und Entwicklungsverlauf von Zwillingen im Vergleich zu wachstumsbeeinträchtigten Einlingen aus?

IUGR bei Einlingsschwangerschaften wird am häufigsten in der zweiten Hälfte der Trächtigkeit festgestellt. Zahlreiche experimentelle Paradigmen haben dies nachgeahmt, indem sie die Plazentafunktion und damit die Nährstoffversorgung des Fötus in der späten Trächtigkeit beeinträchtigten, was zu einem Phänotyp führte, der dem der menschlichen IUGR ähnelt, mit Wachstumseinschränkung, Polyzythämie, Hypoglykämie und Hypoxämie (2). Beispiele hierfür sind mütterlicher Hitzestress, mütterliche Unterernährung, Ligatur der Gebärmutterarterie, plazentaspezifische Gen-Knock-out-Experimente, experimentelle Beschränkung des Plazentawachstums und Plazentaembolisation bei einer Vielzahl von Spezies (15, 16). Bei den meisten dieser experimentellen Paradigmen wird der Insult in der Mitte oder am Ende der Trächtigkeit durchgeführt, so dass die Wachstumsentwicklung dieser Föten erst in der späten Trächtigkeit von normal gewachsenen Einzelkindern abweicht. Dies wird auch durch Daten aus dem plazentaspezifischen igf2-Knockout bei Mäusen unterstützt, bei dem das Wachstumspotenzial der Plazenta vor der Empfängnis eingeschränkt ist (17). In diesem Modell ist die Plazenta in der Lage, den Nährstoffbedarf des sich entwickelnden Fötus bis zum dritten Trimester der Schwangerschaft zu decken, danach verlangsamt sich das Wachstum im Vergleich zu normal gewachsenen Einlingen (17). Beim igf2 P0-Knockout der Maus kommt es sogar zu einer Hochregulierung des plazentaren Nährstofftransfers, wodurch das fetale Wachstum zunächst aufrechterhalten wird, bevor es zum Wachstumsversagen kommt (18).

Der fetale Wachstumsverlauf von Zwillingen weicht viel früher in der Trächtigkeit von dem von Einzelkindern ab, als bisher angenommen wurde (etwa 8 Wochen beim Menschen) (19-21), und ein langsameres fetales Wachstum bleibt in der späten Trächtigkeit sowohl beim Menschen (20) als auch beim Schaf (21,22) bestehen. Ursprünglich wurde angenommen, dass dieses verringerte intrauterine Wachstum auf Einschränkungen durch die Größe der Gebärmutter und eine eingeschränkte Fähigkeit der Plazenta zurückzuführen ist, den Nährstoffbedarf beider Föten in der späten Trächtigkeit zu decken (23). Inzwischen hat sich jedoch gezeigt, dass die hohe Nachgiebigkeit der Gebärmutterwand bedeutet, dass physische Einschränkungen wahrscheinlich keinen wesentlichen Beitrag zur Beeinträchtigung des fetalen Wachstums leisten (24). Ebenso scheinen Einschränkungen der Plazentaversorgung nicht für diese frühe Wachstumsabweichung verantwortlich zu sein, da die Wachstumsverläufe von Einlingen und Zwillingen viel früher auseinandergehen als zu dem Zeitpunkt, an dem die Nährstoffzufuhr ein limitierender Faktor sein könnte.

Diese Erkenntnisse haben zu dem Paradigma geführt, dass Ereignisse in der frühen Trächtigkeit, vielleicht schon zum Zeitpunkt der Empfängnis, eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der intrauterinen Wachstumsverläufe und der Geburtsgröße bei Zwillingsgeburten spielen. Die Ursache für das verringerte Wachstum bei Zwillingen könnte also einen anderen Ursprung haben als bei wachstumsbeschränkten Einzelkindern, und dies könnte Auswirkungen auf die langfristigen Folgen haben. Ein Vorbehalt in dieser Hinsicht ist die jüngste Evidenz, die zeigt, dass bei Einlingsschwangerschaften eine beobachtete fetale Größe im ersten Trimester, die geringer ist als erwartet, mit einem erhöhten Risiko für SGA und Frühgeburtlichkeit verbunden ist (25), und auch das Bewusstsein, dass viele plazentare Vaskulopathien, einschließlich Präeklampsie, ihren Ursprung in der Frühschwangerschaft haben.

Beweise für die Bedeutung der frühen Schwangerschaftsumgebung für das intrauterine Wachstum bei Zwillingsschwangerschaften: Studien zur fetalen Reduktion.

Die frühesten Belege dafür, dass die Wachstumsverläufe von Zwillings- und Einlingsschwangerschaften in der Frühschwangerschaft festgelegt wurden, stammen aus den einseitigen Fetektomie-Studien von Vatnick et al. (26). Diese Studien zeigten, dass sowohl das Plazentagewicht als auch das fetale Körpergewicht in der späten Trächtigkeit bei Zwillingen, die mit 50 Tagen Trächtigkeit zu Einlingen reduziert wurden (Termin = ∼150 Tage Trächtigkeit), zwischen den Werten für natürlich empfangene ein- und zweieiige trächtige Mutterschafe lagen (26). Darüber hinaus haben unsere eigenen Studien gezeigt, dass nach einer fetalen Reduktion noch früher in der Trächtigkeit das lineare Wachstum und die Länge der Trächtigkeit nach der fetalen Reduktion im Vergleich zu Einlingen reduziert sind (Hancock und Bloomfield, unveröffentlichte Daten).

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den Beobachtungsergebnissen selektiver fetaler Reduktionsoperationen und spontaner fetaler Reduktion (d. h. Abort eines Fötus).d.h. Abort eines oder mehrerer Föten ohne chirurgischen Eingriff) beim Menschen, die beide darauf hindeuten, dass, wenn eine Zwillingsschwangerschaft in der frühen Trächtigkeit zu einer Einlingsschwangerschaft reduziert wird, die GA bei der Geburt und das Geburtsgewicht bei den reduzierten Einlingen immer noch signifikant niedriger sind als bei normal gewachsenen Einlingen (27-31). Es ist klar, dass die chirurgische Fetalverkleinerung beim Menschen kein zufälliger Prozess ist, und wenn die Lage des Fötus es zulässt, wird der kleinste Fötus für den Fetozid ausgewählt, was tendenziell eine Vergrößerung des verbleibenden Fötus begünstigt, und der Eingriff selbst kann das Wachstum des verbleibenden Zwillings beeinflussen. Ebenso ist eine spontane fetale Reduktion wahrscheinlicher bei Schwangerschaften, bei denen eine zugrunde liegende Pathologie oder Komplikation vorliegt, die das Wachstum des/der verbleibenden Fötus/Fötusse beeinträchtigen kann. Die Tatsache, dass eine fetale Verkleinerung in der frühen Trächtigkeit das fetale Wachstum weder bei Versuchstieren noch beim Menschen vollständig wiederherstellt, liefert den Beweis dafür, dass die Wachstumsentwicklung von Einzel- und Zwillingsfeten nicht ausschließlich auf eine verringerte Nährstoffverfügbarkeit in der späten Trächtigkeit zurückzuführen ist, sondern auch von Faktoren beeinflusst wird, die in der intrauterinen Umgebung in den ersten Wochen der Trächtigkeit vorhanden sind, und zwar lange bevor man erwarten würde, dass die Nährstoffversorgung das fetale Wachstum einschränkt (32).

Wie sieht der Entwicklungsverlauf von Zwillingen im Vergleich zu wachstumsbeschränkten Einzelkindern aus?

Bei Einzelkindern wurde die IUGR mit einer veränderten Entwicklung mehrerer wichtiger Regulationssysteme in Verbindung gebracht, darunter die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und die Glukose-Insulin-Achse, und diese Veränderungen spielen eine zentrale Rolle bei der Bestimmung des erhöhten Risikos von Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen im späteren Leben dieser Kinder (2). Eine Zwillingsschwangerschaft führt auch zu einem veränderten Entwicklungszeitpunkt dieser Achsen im Vergleich zu einer Einlingsschwangerschaft, wenn auch nicht unbedingt in der gleichen Weise wie bei einer IUGR bei Einlingen.

Einlingskinder mit IUGR weisen sowohl beim Menschen als auch in großen Tiermodellen erhöhte Cortisolkonzentrationen im Vergleich zu ihren normal gewachsenen Gegenstücken auf. Bei wachstumsbeschränkten Schafsföten sind die Cortisolkonzentrationen im Vergleich zu normal gewachsenen Kontrolltieren erhöht (33,34), und in Nabelschnurpunktionstudien wurden auch bei menschlichen Föten mit IUGR in den Wochen 18-38 der Trächtigkeit höhere Plasmacortisolkonzentrationen festgestellt (35). Die Art der Anpassungen der HPA-Achse bei Zwillingen scheint sich von der bei wachstumsbeschränkten Einzelkindern zu unterscheiden. Bei fötalen Zwillingsschafen sind die Basalkonzentrationen von Cortisol und ACTH niedriger als bei Einzelkindern (36,37), und diese Unterschiede bleiben auch als Reaktion auf akuten Stress bestehen (38). Darüber hinaus löst eine exogene ACTH-Belastung bei Zwillingen im Vergleich zu Einzelkindern eine abgeschwächte fetale Cortisolreaktion aus (37), während die adrenale Reaktionsfähigkeit auf eine ACTH-Belastung bei IUGR-Einzelkindern im Vergleich zu normal gewachsenen Einzelkindern erhöht ist (34).

Auch in der Entwicklung der Glukose-Insulin-Achse zeigen sich bei fetalen Zwillingsschafen Unterschiede im Vergleich zu IUGR-Einzelkindern. Bei Zwillingen ist die Entwicklung der Bauchspeicheldrüse in der späten Trächtigkeit im Vergleich zu Einlingen fortgeschritten, was sich in ihrer verstärkten Reaktion auf eine Glukosebelastung in utero zeigt (37), und es gibt keine Unterschiede in der Glukosetoleranz zwischen postpubertären Zwillings- und Einlingslämmern (39). IUGR bei Einzellämmern ist jedoch mit einer reduzierten β-Zellmasse und einem Mangel an glukosestimulierter Insulinsekretion sowohl vor als auch nach der Geburt verbunden (40). Das IUGR-Lamm weist im Vergleich zu normal gewachsenen Einzelkindern eine erhöhte Ganzkörper-Insulinsensitivität des Glukosestoffwechsels und ein Aufholwachstum im frühen postnatalen Leben auf (41), und die Häufigkeit von Insulinrezeptoren im Skelettmuskel ist sowohl vor als auch nach der Geburt erhöht (42). Diese frühe Phase erhöhter Insulinsensitivität geht der Entwicklung einer gestörten Insulindisposition sowohl im basalen als auch im herausgeforderten Zustand bei erwachsenen Männern mit IUGR voraus (43).

Perikonzeptionelle Ursprünge der fetalen Wachstumsrestriktion bei Einlingen und Zwillingen: Gibt es Belege dafür, dass dies zu veränderten Wachstums- und Entwicklungsergebnissen führt?

Die oben vorgestellten Daten deuten darauf hin, dass sich die Physiologie von normal gewachsenen Zwillingen in der späten Trächtigkeit von der des IUGR-Einzelkindes unterscheidet. Dies ist vielleicht nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass die Wachstumsbeschränkung bei Zwillingen offenbar schon früh in der Schwangerschaft einsetzt und nicht die Folge von Umweltstressoren ist, die erst viel später in der Schwangerschaft auftreten und den bestehenden Wachstumspfad stören. Es gibt auch Belege aus Tierstudien, dass ein Wachstums- und Entwicklungspfad, der während der perikonzeptionellen Periode festgelegt wird, das spätere Wachstum und die Entwicklungsergebnisse verändern kann. Die fetale Nebenniere scheint besonders empfindlich auf Störungen in der perikonzeptionellen Phase zu reagieren. MacLaughlin et al. (44) zeigten, dass perikonzeptionelle Unterernährung beim trächtigen Mutterschaf zu veränderten Beziehungen zwischen dem Wachstum der Nebenniere und der Expression steroidogener Enzyme bei 55-56 Tagen Trächtigkeit führt. Es scheint also, dass ernährungsbedingte/endokrine Signale an den sich entwickelnden Embryo anhaltende Auswirkungen auf die Entwicklung der wichtigsten physiologischen Systeme haben können. Die Auswirkungen von Umwelteinflüssen auf die Entwicklung des HPA-Systems sind wahrscheinlich von besonderer Bedeutung im Zusammenhang mit den seit langem gemachten Beobachtungen, dass die Nebenniere während der frühen Trächtigkeit hochaktiv ist und danach eine Ruhephase bis zur Aktivierung vor der Geburt durchläuft, die vermutlich für die Bestimmung des Zeitpunkts der Geburt wichtig ist (45,46).

Diese Fähigkeit der Umgebung, die der Embryo um den Zeitpunkt der Empfängnis herum erfährt, den Entwicklungsverlauf zu beeinflussen, wirft die Frage auf, ob es spezifische Signale oder Kombinationen von Signalen gibt, die die Umgebung des frühen Embryos erfassen und den Entwicklungsverlauf des Fötus bestimmen. Solche Signale scheinen nach einer perikonzeptionellen Unterernährung zu wirken und zu einem veränderten Wachstum und einer veränderten Entwicklung zu führen, die noch Monate nach dem Ende der Ernährungseinschränkung nachweisbar sind (36). Ähnliche Signale können bei Zwillingsschwangerschaften, nicht aber bei Einlingsschwangerschaften, um den Zeitpunkt der Empfängnis herum vorhanden sein und den Zwillingsfötus auf einen anderen Wachstums- und Entwicklungspfad bringen. Dies wird dadurch untermauert, dass Zwillinge und Einlinge nachweislich unterschiedlich auf mütterliche Unterernährung während der Perikonzeption reagieren (47). Die Art dieser Signale muss noch ermittelt werden, und dies bleibt ein wichtiger Ansatzpunkt für künftige Forschungen.

Eine Möglichkeit ist die epigenetische Veränderung des embryonalen/fötalen Genoms (48). In einer Reihe von Studien wurde gezeigt, dass perikonzeptionelle Unterernährung zu einer veränderten Methylierung der igf2/h19-Promotorregion in der fetalen Nebenniere (49), der Leber (50) und dem Hypothalamus (51) führt, was darauf hindeutet, dass die frühe embryonale Umgebung Auswirkungen auf den späteren epigenetischen Zustand in einer Reihe von fetalen Geweben hat. Die mögliche Rolle epigenetischer Veränderungen bei Zwillingsschwangerschaften bei der Erklärung der unterschiedlichen intrauterinen Wachstums- und Entwicklungsprofile von Zwillings- und Einlingsfeten wurde durch eine kürzlich durchgeführte Studie (Stevens, Challis, Bloomfield und White, unveröffentlichte Daten) hervorgehoben, in der eine veränderte Methylierung und Histonacetylierung im Arcuate Nucleus des Hypothalamus bei Zwillingsfeten im Vergleich zu Einlingsfeten nachgewiesen wurde. Dies deutet darauf hin, dass ähnliche epigenetische Veränderungen auch in Geweben auftreten können, die eine wichtige Rolle beim fötalen Wachstum spielen. Epigenetische Veränderungen im igf2/h19-Promotor werden mit einem veränderten fetalen Wachstum in Verbindung gebracht (52); ob jedoch eine veränderte Methylierung oder Histonacetylierung innerhalb dieses oder anderer Loci zu dem veränderten Schwangerschaftswachstumsprofil bei Zwillingsfeten beiträgt, bleibt unbekannt und stellt eine wichtige Frage für die zukünftige Forschung dar.