Genetische Variationen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen wirken sich dramatisch auf die Pharmakokinetik von Medikamenten aus und können zu klinisch relevanten Unterschieden in der Wirksamkeit oder Toxizität von Medikamenten führen. Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme wie CYP2D6 sind am Metabolismus von Antidepressiva beteiligt, einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die häufig die erste Wahl für Patienten mit schweren depressiven Störungen (MDD) sind.1,2 CYP2D6 ist ein stark polymorphes Gen mit 75 allelischen Varianten (CYP2D6*1 bis *75) und >30 zusätzlichen Subvarianten.3 Diese Varianten sind mit Phänotypen assoziiert, bei denen die CYP2D6-Aktivität erhöht, verringert oder verloren geht, was das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen erhöhen, die Wirksamkeit verringern und möglicherweise das Suizidrisiko eines Patienten beeinflussen kann.
In diesem Artikel geben wir einen Überblick über die Pharmakogenetik von CYP2D6 und erörtern einen möglichen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp und suizidalen Ereignissen während einer antidepressiven Behandlung von MDD.
CYP2D6: Viele Varianten
CYP450-Enzyme sind eine Gruppe von 57 Proteinen, die jeweils von einem anderen Gen kodiert werden. Fünf Unterfamilien der CYP450-Familie verstoffwechseln die meisten Medikamente: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 und CYP2D6.4
Forscher entdeckten CYP2D6 in Studien mit Nicht-Psychopharmaka (Kasten).5-9 CYP2D6 ist in vielen Geweben weit verbreitet, wobei die Expression in der Leber dominiert. Obwohl CYP2D6 nur 2 % des Gesamtgehalts an CYP450-Leberenzymen ausmacht, vermittelt es den Metabolismus von 25 bis 30 % der klinisch gebräuchlichen Medikamente und hat einen großen Einfluss auf die Biotransformation von SSRI (Tabelle).10
Box
In den späten 70er Jahren stellten zwei Forschergruppen unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen in Studien mit Debrisoquin,5 einem sympatholytischen Antihypertensivum, und Spartein,6 einem Antiarrhythmikum und oxytocischen Alkaloid, fest. Sie stellten fest, dass 5 bis 10 % der Patienten nicht in der Lage waren, Debrisoquin und Spartein effizient zu verstoffwechseln, und definierten einen genetischen Polymorphismus, der für diese metabolischen Unterschiede verantwortlich ist. Sie stellten auch fest, dass der Stoffwechsel von Antidepressiva, Antipsychotika und Betablockern bei diesen Patienten ebenfalls gestört war.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass es sich bei dem für den Debrisoquin-Stoffwechsel verantwortlichen Enzym um ein Cytochrom P450 (CYP)-Enzym handelt, das heute als CYP2D6 bezeichnet wird.7 Zusätzlich zu den biochemischen Beweisen bestätigte die Kolokalisierung des Spartein-Oxidationsdefizits und des CYP2D6-Locus auf Chromosom 22q13.1 CYP2D6 als Zielgen des Debrisoquin/Spartein-Polymorphismus.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Reference 10 |
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Etwa 100 polymorphe CYP2D6-Allele (Varianten) wurden identifiziert.3 Diese Allele sind aktiv, was zu einer normalen CYP2D6-Enzymaktivität führt, oder inaktiv, was zu einer verringerten Enzymaktivität führt. Eine Genotypisierung für die häufigsten CYP2D6-Allele in ethnisch definierten Populationen kann mit hoher Genauigkeit schlechte Metabolisierer (PMs), intermediäre Metabolisierer (IMs), extensive Metabolisierer (EMs) und ultraschnelle Metabolisierer (UMs) vorhersagen.11 PMs sind compound heterozygot für inaktivierende Allele oder homozygot für eine inaktivierende Variante. IMs tragen ein funktionelles Allel und ein nicht funktionelles Allel, können aber eine Reihe von Enzymaktivitätswerten aufweisen. EMs haben 2 funktionale Genkopien und UMs haben >2 funktionale Gene aus einer Genduplikation, was zu einem ultraschnellen Stoffwechsel führt.
Suizid und CYP2D6-Status
Der weit verbreitete Einsatz von Antidepressiva scheint in vielen Ländern zu einem deutlichen Rückgang der Suizidraten geführt zu haben.12 Auf der Grundlage einer Untersuchung der Selbstmordsterblichkeit in 27 Ländern zwischen 1980 und 2000 stellten Ludwig und Marcotte12 fest, dass ein schnelleres Wachstum der SSRI-Verkäufe pro Kopf mit einem stärkeren Rückgang der Selbstmordraten verbunden war. Dieser Befund wurde nicht durch andere Risikofaktoren für Selbstmord wie Arbeitslosigkeit, Geschlecht, Alter oder Scheidungsrate beeinträchtigt.12 Länder wie Deutschland, Österreich, Estland, die Schweiz, Schweden, Dänemark, Ungarn und Slowenien – die vor 20 Jahren die höchste Selbstmordrate der Welt hatten (20 bis 46 pro 100.000 pro Jahr) – verzeichneten einen beeindruckenden Rückgang der Selbstmordraten (24 % bis 57 % in den letzten zwei Jahrzehnten) bei einem deutlichen (6- bis 8-fachen) Anstieg der Verschreibungen von SSRI im gleichen Zeitraum.13-15 Andererseits gab es in einigen Ländern wie Portugal und Spanien einen dramatischen Anstieg der Selbstmordrate (58 % bzw. 86 %) bei einem ähnlichen Anstieg der Verschreibung von SSRI im selben Zeitraum von 20 Jahren.16
Eine Untersuchung der Verteilung des CYP2D6-Genotyps zwischen den Ländern zeigt ein Süd-Nord-Gefälle der CYP2D6-Genduplikationen, die auf den UM-Status hinweisen.16 Der Anteil der UMs steigt in den südeuropäischen Ländern (8,4 % bzw. 7 % bis 10 % für Portugal und Spanien) um fast das Zweifache im Vergleich zu den nordeuropäischen Ländern (1 % bis 2 % bzw. 3,6 % für Schweden und Deutschland); dieser Süd-Nord-Trend erstreckt sich auch auf Afrika.17 Die Prävalenz von CYP2D6-UMs ist in den nördlichen Ländern niedriger, wo der verstärkte Einsatz von Antidepressiva die Suizidraten zu senken scheint, und in den südlichen Ländern höher, wo die Suizidraten trotz des verstärkten Einsatzes von Antidepressiva gestiegen sind.