Variation der Risikofaktoren für rezente kleine subkortikale Infarkte mit Infarktgröße, -form und -ort

Einleitung

Im Jahr 1982 beschrieb Fisher1 2 mögliche arterioläre Pathologien, die zu rezenten kleinen subkortikalen Infarkten führen: Lipohyalinose, die mit kleineren Infarkten assoziiert ist, und Arteriolosklerose, die mit größeren Infarkten einhergeht. Ein Atherom der Stammarterie, z. B. der mittleren Hirnarterie, könnte auch die perforierende Arteriole betreffen und größere Basalganglieninfarkte verursachen, z. B. wenn mehrere perforierende Arteriolen gleichzeitig betroffen sind.2 Diese pathologischen Untersuchungen wurden jedoch meist erst spät nach dem Schlaganfall durchgeführt, so dass es schwierig ist, die Ursache des Indexereignisses zu bestimmen. Da in letzter Zeit vermehrt sagittale und koronale Ansichten in der diagnostischen Bildgebung zur Verfügung stehen, wurde erkannt, dass einige neu aufgetretene lakunäre Infarkte lang oder röhrenförmig sein können, was zu der Vermutung führte, dass solche Infarkte eine eigene Untergruppe des lakunären Schlaganfalls bilden, die an ihrer röhrenförmigen Form3 und ihrer Lage in den Basalganglien erkennbar ist und möglicherweise eine andere Pathogenese hat (Abbildung 1). Diese Untergruppe des lakunären Schlaganfalls wurde auch mit einer progressiven subakuten neurologischen Verschlechterung nach der Erstvorstellung in Verbindung gebracht.4,5

Im Allgemeinen haben Patienten mit lakunärem ischämischem Schlaganfall ein anderes Risikofaktorenprofil als andere Subtypen des nicht lakunären Schlaganfalls,6 mit weniger ipsilateralen Emboliequellen (z. B. Kardioembolie oder Karotisstenose) und weniger Hinweisen auf große Arterien-Atherome an anderer Stelle (z. B. ischämische Herzerkrankung).

Ein Zusammenhang zwischen den größeren, röhrenförmigen Lakunärinfarkten in den Basalganglien und einem Risikofaktorprofil, das anderen atheromatösen Erkrankungen ähnelt, würde bedeuten, dass solche Infarkte atheromatöser Natur sind. Studien, in denen untersucht wurde, ob lakunäre Infarkte unterschiedlicher Größe, Form und Lage unterschiedliche Risikofaktoren oder potenzielle Schlaganfallursachen aufweisen, haben jedoch widersprüchliche oder unvollständige Ergebnisse geliefert (Tabelle 1).3,7–11 Hence, we investigated patients with a clinical and magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DWI) confirmed diagnosis of lacunar ischemic stroke to determine whether clinical features and risk factors varied with the size, shape, or location of the lacunar infarct.

Methoden

Patientenrekrutierung

Wir untersuchten Daten aus 3 bestehenden prospektiven Schlaganfallstudien und identifizierten alle Patienten mit einem symptomatischen, durch Magnetresonanztomographie (DWI) bestätigten lakunären Infarkt, die sowohl ein EKG als auch ein Doppler-Ultraschallbild der Halsschlagader aufwiesen. Wir schlossen 2 prospektive Beobachtungsstudien eines regionalen Schlaganfalldienstes in Edinburgh (1 veröffentlicht,12 1 mit abgeschlossener Rekrutierung) und konsekutive Patienten mit lakunärem Schlaganfall, die in der Stroke Unit des Careggi-Universitätskrankenhauses in Florenz aufgenommen wurden, in unsere Analyse ein. Alle Studien wurden von der zuständigen Forschungsethikkommission genehmigt. Die Patienten wurden in Edinburgh von 2005 bis 2007 und 2010 bis 2012 und in Florenz von 2007 bis 2011 rekrutiert.

Patientenbeurteilung

Alle Patienten wurden bei der Vorstellung mit einer strukturierten vollständigen klinischen Beurteilung durch einen Schlaganfall-Spezialisten und mit einer MRT-Untersuchung bei 1,5 T, einschließlich DWI, T1-gewichteter, T2-gewichteter, flüssigkeitsabgeschwächter Inversionserholung und T2*-gewichteter Bilder beurteilt. Die klinische Beurteilung umfasste den National Institutes of Health Stroke Scale Score; wenn sich die Symptome zum Zeitpunkt der Vorstellung verbessert hatten, schätzten wir den schlechtesten National Institutes of Health Stroke Scale Score aus der Anamnese. In der Anamnese wurden folgende Erkrankungen erfasst: Bluthochdruck (frühere Diagnose von Bluthochdruck oder Blutdruck ≥140/90 mm Hg), Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie (frühere Diagnose oder Nüchtern-Gesamtcholesterin >5 mmol/L) und Rauchen (derzeit oder in den letzten 12 Monaten). Bei allen Patienten wurden ein 12-Kanal-EKG und ein Karotis-Doppler-Ultraschall durchgeführt, wobei der Subtyp des Schlaganfalls und die Bildgebung des Gehirns nicht berücksichtigt wurden. Bei jüngeren Patienten und bei Patienten mit Verdacht auf kardiale Anomalien, einschließlich eines offenen Foramen ovale, wurde zusätzlich eine Echokardiographie durchgeführt, und bei Verdacht auf Herzrhythmusstörungen wurde ein 24-Stunden-EKG aufgezeichnet. Wir definierten eine ≥50%ige Karotisstenose als klinisch signifikant, indem wir die Kriterien des North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial zugrunde legten.13 Wir definierten einen lakunären Infarkt in der DWI auf der Grundlage eines fokalen hyperintensen Signals in der tiefen grauen oder weißen Substanz der Hirnhemisphären oder des Hirnstamms, das sich nicht auf die Hirnrinde ausdehnt und nicht >20 mm im maximalen axialen Durchmesser beträgt. Wir sind uns bewusst, dass der Grenzwert von 20 mm willkürlich ist, aber es handelt sich um eine weit verbreitete Definition, und wir gingen davon aus, dass es sich bei Infarkten mit einem maximalen Axialdurchmesser von >20 mm wahrscheinlich um striatokapsuläre Infarkte handelt (die auf einen vorübergehenden embolischen Verschluss der mittleren Hirnarterie oder einen anhaltenden Verschluss der mittleren Hirnarterie mit guten peripheren Kollateralarterien zurückzuführen sind, wie von Donnan et al14 beschrieben). Von den 518 Patienten, die in Edinburgh für die beiden Studien rekrutiert wurden, wiesen 154 eine lakunäre Läsion im MRT auf, die übrigen hatten einen kortikalen Infarkt (205), keinen Infarkt in der Bildgebung (n=142) oder wurden in einer frühen Pilotphase rekrutiert und verfügten nicht über vollständige Angaben zu den Risikofaktoren (n=17). Von den 879 konsekutiven Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, die in die Stroke Unit in Florenz eingeliefert wurden, wiesen 79 ein lakunäres Schlaganfall-Syndrom auf; von diesen hatten 41 eine Läsion im DWI-MRI. Zwischen den eingeschlossenen und den nicht eingeschlossenen Patienten mit lakunärem Schlaganfall gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf Demographie oder Risikofaktoren. Alle Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis, und die Studien wurden von der örtlichen Ethikkommission für Forschung genehmigt.

Bildanalyse

Ein geschulter Neurologe (A.D.B.) bewertete alle Scans, während er die Daten der Patienten verblindete; die Klassifizierungen wurden von einem Neuroradiologen (J.M.W.) überprüft. Wir klassifizierten die Infarkte nach Größe, Form und Lage. Wir maßen den axialen Infarktdurchmesser und klassifizierten dann Infarkte mit einem axialen Durchmesser von 15 bis 20 mm als groß und Infarkte mit einem Durchmesser von 0 bis 14 mm als klein. Wir klassifizierten die Infarktform als röhrenförmig (lange Achse mindestens doppelt so lang wie die kurze Achse) oder oval. Die Lage des Infarkts wurde als Basalganglien (wenn mehr als die Hälfte des Infarkts im Nucleus lentiformis, im Thalamus oder in der inneren Kapsel lag), als Centrum semiovale (wenn der Infarkt nicht die tiefe graue Substanz oder die innere Kapsel betraf) oder als sonstige (Hirnstamm) klassifiziert. Beispiele sind in Abbildung 1 dargestellt.

Statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde mit der Statistiksoftware R durchgeführt. Die univariate Analyse erfolgte mit dem exakten Fisher-Test für dichotome Variablen und dem Mann-Whitney-Test für kontinuierliche, nichtparametrische Variablen (Alter, National Institutes of Health Stroke Scale Score und Läsionsgröße). Wir bewerteten die Variablen zunächst einzeln; dann bewerteten wir 2 kombinierte Variablen: extrakranielle Atherosklerose, eine oder mehrere Karotisstenosen, periphere Gefäßerkrankungen und ischämische Herzerkrankungen sowie eine potenzielle Emboliequelle, die entweder aus Vorhofflimmern oder aus einer ipsilateralen Karotisstenose bestand. Für die multivariable Analyse wurde eine binäre logistische Regression durchgeführt, bei der die vorausgewählten Parameter und diejenigen, die bei der univariaten Analyse signifikant waren, berücksichtigt wurden. Anschließend analysierten wir die Beziehung zwischen Größe, Form und Lage des Infarkts. Um visuell zu prüfen, ob die Läsionsgröße normalverteilt war, zeichneten wir ein Kernel-Dichte-Diagramm. Wir untersuchten die Verteilung der Läsionsgröße nach Lage und Form der Läsionen, dem Vorhandensein einer potenziellen Emboliequelle und dem Vorhandensein einer atheromatösen Erkrankung der großen Arterien.

Ergebnisse

Patientenmerkmale

Wir identifizierten 195 geeignete Patienten (Tabelle 2). Der Infarkt war <15 mm im axialen Durchmesser bei 145 von 195 (74%) Patienten und 15 bis 20 mm bei 50 Patienten (26%); röhrenförmig bei 48 von 195 (25%) und oval bei 147 von 195 (75%); in den Basalganglien bei 97 von 195 (50%), im Centrum semiovale bei 74 von 195 (38%) und an anderen Stellen bei 24 von 195 (12%). Außerdem waren 70 % (137/195) der Patienten Männer mit einem Durchschnittsalter von 68 Jahren (Interquartilsbereich 59-75). Die meisten Patienten (73 %) waren hypertensiv, 38 % hatten eine Hypercholesterinämie, und 45 % waren Raucher.

Univariate Analyse von Größe, Form, Lokalisation, Risikofaktoren und klinischen Merkmalen

Bei der univariaten Analyse (Tabelle 2) gab es keinen Zusammenhang zwischen Infarktgröße oder -form und Risikofaktorprofilen. Lakunäre Schlaganfälle, die in den Basalganglien lokalisiert waren, verursachten schwerere Schlaganfälle als solche im Centrum semiovale: Der mediane initiale National Institutes of Health Stroke Scale Score betrug 3 in den Basalganglien und 2 im Centrum semiovale (P=0,04). Der Zusammenhang zwischen der Lage der Basalganglien und dem Vorhandensein einer relevanten Emboliequelle (11 % gegenüber 4 %) erreichte keine statistische Signifikanz (P=0,099). Es gab keine weiteren Unterschiede zwischen den Infarktorten. Wir untersuchten die Lage der Läsionen in den Basalganglien und stellten fest, dass 6 von 41 (14 %) Thalamusinfarkten eine Emboliequelle aufwiesen, verglichen mit 5/56 (9 %) Läsionen an anderen Stellen der Basalganglien (innere Kapsel und mediale Lentiforme; P=0,0519). Umgekehrt befanden sich 6 von 11 Basalganglieninfarkten mit einer embolischen Quelle im lateralen Thalamus.

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der medianen Größe der Läsion in den Basalganglien, im Centrum semiovale oder im hinteren Kreislauf (alle 10 mm, P=0,767; Abbildung 2A). Tubuläre Läsionen waren größer (Median, 17,5 mm) als ovale Läsionen (Median, 10 mm; P<0,001; Abbildung 2B).

Es gab keine statistisch signifikante Beziehung zwischen Infarktform und Lokalisation: 23 von 97 (24 %) der Basalganglieninfarkte waren röhrenförmig gegenüber 16 von 74 (22 %) der Centrum-semiovale-Infarkte. Es gab also eine Untergruppe größerer, röhrenförmiger Infarkte, die jedoch nicht durchgängig in einem bestimmten Teil des Gehirns auftraten.

Um die Topographie der Läsionen weiter zu untersuchen, haben wir die Verteilung der Läsionsgröße (mm) sowohl für röhrenförmige als auch für ovale Läsionen dargestellt (Abbildung 2). Während die ovalen Läsionen normal verteilt waren, waren die röhrenförmigen Läsionen nicht normal verteilt (Abbildung 2B), was darauf hindeutet, dass es sich dabei um den Schwanz einer größeren normal verteilten Gruppe von Läsionen handeln könnte. Es gab keinen Unterschied in der Verteilung der Größe von Läsionen mit und ohne Emboliequelle oder mit und ohne extrakranielle Großgefäßerkrankung (Abbildung 3).

Multivariable Analyse von Größe, Form, Lage, Risikofaktoren und klinischen Merkmalen

Die multivariable Analyse zeigte, dass bei Patienten mit einem Centrum-semiovale-Infarkt die Wahrscheinlichkeit einer potenziellen Emboliequelle (Vorhofflimmern oder ipsilaterale Karotisstenose) geringer war als bei Patienten mit einem Basalganglieninfarkt (Odds Ratio, 0.16; 95 % Konfidenzintervall, 0,03-0,83; Tabelle 3). However, patients with an embolic source or extracranial large vessel disease were not more likely to have a larger lesion than those without embolic sources or extracranial large artery disease (Table 3) in this series.

Discussion

Our study showed little association between clinical risk factors and the size, shape, or location of a lacunar stroke except for an association between basal ganglia infarcts and a potential relevant embolic source, for example, ipsilateral carotid stenosis or atrial fibrillation. Die meisten Patienten hatten jedoch keine potenzielle Karotis- oder kardioembolische Quelle, die im Karotis-Sonogramm oder EKG (bei allen) oder in der Echokardiographie (die bei Bedarf durchgeführt wurde) festgestellt wurde, unabhängig davon, ob die Läsion in den Basalganglien (89 %) oder im Centrum semiovale (96 %) lag. Es gab auch keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtgröße der Infarkte zwischen dem Centrum semiovale und den Basalganglien.

Sechs andere Studien (Tabelle 1) haben Zusammenhänge zwischen Risikofaktoren und Größe, Form oder Lage von Lakunärinfarkten untersucht, aber die vorliegende Studie ist die einzige, die den Zusammenhang mit und zwischen allen drei Faktoren untersucht und zusätzlich Patienten mit kürzlich aufgetretenen Lakunärinfarkten in allen perforierenden arteriolären Territorien einschließt. Die vorliegende Studie ist auch fast doppelt so groß wie frühere Studien, mit Ausnahme einer Studie9 , aber diese verglich nur Risikofaktoren bei Patienten mit Basalganglien- und pontinen Infarkten, nicht aber bei denen mit Centrum-semiovale-Infarkten, und sie verglich auch nicht die Größe oder Form des Infarkts. Einige Studien untersuchten nur das Centrum semiovale und schlossen die tiefe Randzone und lakunäre Infarkte ein, wenn sie in der weißen Substanz lagen.8 Andere Studien fanden heraus, dass Patienten mit einem kleinen Centrum-semiovale-Infarkt mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Emboliequelle hatten als Patienten mit einer ähnlichen Läsion in den Basalganglien,11 obwohl sie intrakranielle Stenosen einschlossen, die in unserer Population selten sind,15 und den Thalamus und alle anderen von den basilären und posterioren Hirnarterien versorgten Gebiete ausschlossen. In einer Pathologiestudie in Edinburgh16 wurde bei der Autopsie von 10 von 12 Personen mit lakunären Infarkten des Centrum semiovale, die sich mit verschiedenen Erkrankungen vorstellten und daran starben, eine potenzielle Emboliequelle gefunden. Allerdings hatte nur die Hälfte von ihnen zu irgendeinem Zeitpunkt vor dem Tod einen symptomatischen Schlaganfall erlitten, dessen Zusammenhang mit dem bei der Obduktion festgestellten Infarkt unklar war. Wir fanden keinen Zusammenhang zwischen der Größe der Infarkte und Risikofaktoren, obwohl Ohara et al9 einen Zusammenhang zwischen größeren Infarkten und Frauen sowie zwischen intrakranieller Stenose und Thrombin/Antithrombin-Komplex feststellten. Ashdaghi et al. (in einer Zusammenfassung veröffentlicht)17 untersuchten die Form lakunärer Läsionen bei 2264 Patienten mit DWI-bewiesenen Läsionen und klassifizierten die Läsion als Platten-, Stab-, ovalen oder multiplen Typ.18 Sie fanden heraus, dass Diabetes mellitus bei Patienten mit ovalen Läsionen häufiger auftrat; die Untersuchung anderer Risikofaktoren ist jedoch begrenzt, da Patienten ausgeschlossen wurden, wenn sie eine potenzielle Emboliequelle hatten. Unser Befund, dass die Form nicht mit unterschiedlichen Risikofaktoren verbunden war, ähnelt den Ergebnissen von Ryu et al.3, die Infarkte in Form von konglomerierten Perlen beschrieben, aber keine unterschiedlichen Risikofaktoren im Vergleich zu ovalen Infarkten fanden.

Zu den Stärken unserer Studie gehört eine große Gruppe von prospektiv rekrutierten Schlaganfallpatienten, die mit risikofaktorfreien Methoden subtypisiert wurden, wodurch eine Verzerrung durch Erwartungshaltung oder eine Beeinflussung des Prozesses vermieden wurde. Die Verwendung der akuten DWI-MRT ermöglichte eine genaue Diagnose des lakunären Infarkts und die Bewertung der Infarktmerkmale. Die Risikofaktoren wurden auf standardisierte Weise und blind für alle klinischen Daten bewertet, so dass eine mögliche Beeinflussung durch die Überzeugung des beurteilenden Arztes über die Pathogenese des Schlaganfalls vermieden wurde. Durch die Einbeziehung sowohl stationärer als auch ambulanter Patienten wurde eine Verzerrung in Richtung schwerer Schlaganfälle vermieden, da viele Patienten mit lakunärem Schlaganfall nur leicht betroffen sind und möglicherweise nicht ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Der Grenzwert von 20 mm könnte die Ergebnisse verkompliziert haben und durch den Zeitpunkt der Bildgebung beeinflusst worden sein, da Läsionen in jüngerer Zeit größer sind als solche in einem späteren Stadium. In früheren Studien wurde die Bildgebung zu einem späteren Zeitpunkt nach dem Schlaganfall durchgeführt. Künftige Studien sollten die Form aller subkortikalen Läsionen unabhängig von ihrer Größe berücksichtigen, da dies in Zukunft helfen könnte, den Cutoff zwischen lakunären und striatokapsulären Infarkten zu bestimmen. Ein großer Schwachpunkt ist, dass wir nicht in der Lage waren, bei allen Patienten eine intrakranielle Arterienstenose oder ein Aortenbogen-Atherom zu untersuchen, und auch nicht bei allen Patienten eine Echokardiographie oder ein 24-Stunden-EKG auf kardioembolische Quellen durchführen konnten, obwohl diese Untersuchungen bei Bedarf durchgeführt wurden. Im Zusammenhang mit intrakraniellen Stenosen haben wir jedoch in einer früheren Studie in Edinburgh bei allen 120 Patienten (die Hälfte mit kürzlich aufgetretenen kleinen subkortikalen Infarkten) in einer ähnlichen Population eine intrakranielle arterielle Bildgebung durchgeführt und keinerlei intrakranielle Stenosen gefunden, obwohl es zervikale Karotisstenosen gab (die wir mit Karotis-Sonographie entdeckt hätten); viele dieser 120 Patienten überschnitten sich mit der vorliegenden Population.15 Was das Aortenbogen-Atherom betrifft, so sind die diagnostischen Standards für klinisch relevante Atherome noch nicht festgelegt, und es wäre schwierig, alle Patienten mit transösophagealer Echokardiographie oder Magnetresonanzangiographie des Aortenbogens zu untersuchen. Wir haben keine Daten über die Geschwindigkeit des Auftretens des Infarkts, ob plötzlich oder progressiv, gesammelt, obwohl frühere Studien über einen Zusammenhang zwischen Basalganglieninfarkten und progressiven Symptomen berichtet haben. Wir hatten weniger der größeren, röhrenförmigen Basalganglieninfarkte, was die Assoziationen einschränkte, die in der multivariablen Analyse ohne Überanpassung getestet werden konnten. Wir haben den maximalen Durchmesser auf der akuten DWI gemessen, was die tatsächliche Infarktgröße durch Blooming-Effekte überbewerten kann; dies wird jedoch wahrscheinlich alle Infarkte gleichermaßen betroffen haben und daher die Analyse der Größe und anderer Variablen nicht beeinträchtigen. Wir haben den maximalen Durchmesser in der axialen Ebene gemessen; dies könnte die maximalen Abmessungen einiger tubulärer Basalganglieninfarkte unterschätzt haben. Zukünftige Studien sollten die maximalen longitudinalen und axialen Dimensionen der Läsionen beschreiben und die Geschwindigkeit der Veränderung der sichtbaren Infarktdimensionen in verschiedenen Sequenzen im Laufe der Zeit bewerten.

Wir fanden keine Hinweise auf Unterschiede bei den Risikofaktoren nach Lage, Größe oder Form des lakunären Infarkts, mit Ausnahme der Assoziation zwischen einer potenziellen Emboliequelle und Infarkten in den Basalganglien. Der geringe absolute Anteil von Patienten mit einer relevanten Karotisstenose oder einer bekannten kardioembolischen Quelle (11 %) sollte mit dem viel höheren Anteil von Patienten mit nicht lakunärem Schlaganfall verglichen werden, die entweder ipsilaterale (22 %) oder kontralaterale (8 %) Karotisstenosen oder kardioembolische Quellen (26 %) haben, die mit den gleichen Mitteln nachgewiesen wurden.6 Die in Abbildung 2 gezeigte Größenverteilung der tubulären Läsionen wirft die Möglichkeit auf, dass diese als kleine subkortikale Läsionen eingestuften Läsionen in Wirklichkeit der untere Schwanz einer Verteilung größerer tiefer Infarkte, z. B. striatokapsulärer Infarkte,14 sind, und sollte zu weiteren Messungen von Läsionen in anderen Datensätzen und einer erneuten Prüfung der derzeitigen Größengrenzen und Risikofaktorassoziationen anregen.

Diese Arbeit liefert weitere Beweise dafür, dass die meisten lakunären Infarkte auf eine intrinsische arterioläre Pathologie zurückzuführen sind, unabhängig von ihrer Morphologie, und sollte in anderen Populationen unter Verwendung einer risikofaktorfreien klinischen Subtypisierung und DWI getestet werden, um sich des Schlaganfallsubtyps und der Lokalisierung in der Bildgebung sicher zu sein. Zukünftige Forschung sollte sich darauf konzentrieren, die Pathogenese des lakunären ischämischen Schlaganfalls zu definieren, eine auf Risikofaktoren basierende Subtypisierung zu vermeiden und Behandlungen zu entwickeln.

Danksagungen

Wir danken K. Shuler für ihre unschätzbare Unterstützung bei der Datenverwaltung der in Edinburgh rekrutierten Patienten.

Fußnoten