Die menschliche Reproduktion ist ein ineffizienter Prozess. Von Natur aus nistet sich nur etwa ein Drittel unserer Erstbefruchtungen in der Gebärmutter ein, und 15 % davon gehen im ersten Trimester der Schwangerschaft verloren. Ein erheblicher Teil unserer Ineffizienz ist auf die embryonale Aneuploidie zurückzuführen, d. h. der Embryo hat eine abnorme Chromosomenzahl. Die meisten von uns haben 46 Chromosomen. Die meisten unserer Embryonen haben das nicht. Embryonen haben eine abnormale Chromosomenzahl, weil die Eizelle abnormale Chromosomen hat, weil die Spermien abnormale Chromosomen haben oder weil die Chromosomen bei der ersten Zellteilung nach der Befruchtung nicht richtig getrennt werden.
Trotz unserer immer besser werdenden Behandlungsmethoden führen embryonale Probleme immer noch zu Ineffizienz bei all unseren Behandlungen. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden verschiedene Ansätze entwickelt, um dieses Problem zu lösen. Bei all diesen Ansätzen wurde eine In-vitro-Fertilisation durchgeführt, bei der die Embryonen getestet wurden. Die Tests, die wir derzeit anwenden, heißen Präimplantationsdiagnostik mit umfassendem Chromosomenscreening (PGD/CCS). Eine andere Bezeichnung dafür ist PGS, Pre-implantation Genetic Screening. Bei vielen Patienten können wir mit diesen Tests das Problem der Embryonen mit abnormalen Chromosomenzahlen genau angehen. Doch etwa ein Drittel der chromosomal normalen (euploiden) Embryonen, die in die Gebärmutter übertragen werden, nisten sich nicht in der Gebärmutterschleimhaut ein. Wie kann das sein?
Heute werden wir untersuchen, warum sich chromosomal normale Embryonen möglicherweise nicht einnisten und wie wir versuchen, die Probleme zu lösen, wenn wir können. Das Scheitern einer erfolgreichen Schwangerschaft mit euploiden Embryonen kann im Allgemeinen in drei Hauptbereiche eingeteilt werden: embryonal, uterin und systemisch.
EMBRYONISCH
Die Entwicklung eines frühen Embryos ist eine komplexe und hochgradig synchronisierte Abfolge von Ereignissen, die ihn darauf vorbereiten, sich an die Gebärmutterschleimhaut anzuheften und in sie einzudringen. Der Prozess beginnt bei der Befruchtung mit einer einzigen Zelle, der Zygote, die sich innerhalb von 5 Tagen zu einer 100-120 Zellen umfassenden Hohlkugel, der Blastozyste, entwickelt. Diese Blastozyste heftet sich an die Gebärmutterschleimhaut und nistet sich dort ein. Unsere 46 Chromosomen enthalten etwa 25.000 Gene, die richtig funktionieren müssen, damit sich der Embryo erfolgreich entwickeln kann. Ich stelle mir das wie eine Symphonie von Genen vor, die zu bestimmten Zeiten an- und abgeschaltet werden. Wenn das Timing nicht stimmt, wie bei einem Orchester, geht alles schief. Wir glauben, dass eine Fehlfunktion der Gene eine sehr häufige Ursache dafür ist, dass sich „gute“ Embryonen nicht einnisten, aber wir haben keine Möglichkeit, dies klinisch zu testen. Grundlagenwissenschaftliche Studien deuten darauf hin, dass die Energiefunktion (Stoffwechsel) des Embryos ebenfalls eine wahrscheinliche Ursache für das Scheitern ist, aber auch dies kann im klinischen Labor nicht praktisch gemessen werden.
Grundlagenwissenschaftliche Studien und unsere klinische Erfahrung deuten darauf hin, dass die frühe Embryonalentwicklung durch unsere klinische und Laborumgebung verändert werden kann. Es ist klar, dass die Art der Follikelstimulation in einem IVF-Zyklus Auswirkungen auf die Eizelle und den Embryo hat. Eine übermäßige Stimulation von Frauen, die normal auf Medikamente ansprechen können, ist beispielsweise schädlich für den Embryo, so dass selbst „normale“ Embryonen metabolisch nicht gesund sind. Die korrekte Anwendung von unterstützenden Medikamenten (LH oder niedrig dosiertes HCG, Wachstumshormon, Androgene) kann für die Entwicklung des wachsenden Follikels und der Eizelle bei einigen Personen von Vorteil sein. Eine falsche Anwendung dieser Medikamente kann jedoch schädlich sein. Die Art der Trigger-Spritze, die zur Vorbereitung der Eizellentnahme verwendet wird (hCG oder GnRH-Agonist), kann sich ebenfalls auf die Eizellqualität auswirken, aber es bleibt unklar, wer von welchem Medikament profitiert und inwieweit ein Vorteil besteht.
Wie Sie sich vorstellen können, spielt die Laborumgebung eine große Rolle dabei, wie sich die Embryonen entwickeln werden. Die Kulturmedien haben sich in den letzten 30 Jahren enorm weiterentwickelt, angefangen von einfachen Medien, die für die meisten Zellen geeignet sind, bis hin zu einer Vielzahl hochwertiger embryospezifischer, kommerziell hergestellter Medien, die wir heute verwenden. Es gibt mehrere hochwertige Nährböden, die gut funktionieren, doch ist eine ständige Qualitätsprüfung unerlässlich, um sicherzustellen, dass der gewählte Nährboden optimal funktioniert. Die Inkubatoren, in denen die Embryonen heranwachsen, und ihre Funktion sind eindeutig ein wichtiger Faktor. In den meisten qualitativ hochwertigen Praxen werden kleine Tischbrutkästen verwendet, in denen die chemische Umgebung und die Temperaturstabilität für das Wachstum der Embryonen besser aufrechterhalten werden können. Diese Hightech-Geräte müssen jedoch ständig überwacht werden, da kleinste Veränderungen die Leistung der Embryonen beeinflussen können. Einfache Dinge wie die Häufigkeit, mit der die Embryonen untersucht werden, die Bedingungen, unter denen sie untersucht werden, und die Zeit, die dafür benötigt wird, können die Leistung der Embryonen erheblich beeinflussen. Der Trend geht eindeutig dahin, die Embryonen seltener auszuwerten.
Es sollte nicht selbstverständlich sein, dass die technische Kompetenz der Mitarbeiter im Labor für gute Ergebnisse entscheidend ist. Diejenigen von uns, die Inspektionen durchgeführt haben, haben jedoch ein breites Spektrum an Fähigkeiten gesehen. Alle unsere Laborfertigkeiten haben eine „Benutzersignatur“. Bei der ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion – Injektion der Spermien in die Eizelle) zum Beispiel: Wurde das Verfahren zum richtigen Zeitpunkt durchgeführt? Welche Art von Spermien wurde ausgewählt? Wurden die Spermien an der richtigen Stelle in die Eizelle eingesetzt? Wie lange befand sich die Eizelle außerhalb des Inkubators? Die Embryobiopsie zur Untersuchung der Chromosomen ist eine sehr anspruchsvolle Technik, die viel Übung und Erfahrung erfordert. Die Vitrifikation (sehr schnelles Einfrieren von Embryonen und Eizellen) war für uns von großem Vorteil, aber die Technik ist sehr subtil, und nicht jeder erhält die gleichen Ergebnisse. Es ist klar, dass die Überwachung des Laborpersonals für ein qualitativ hochwertiges Embryologielabor unerlässlich ist.
Ursachen der Gebärmutter
Ganz ehrlich, die Gebärmutter ist tagtäglich mein bester Freund. Das liegt daran, dass sie normalerweise funktioniert. Ich sage das, weil ich in den letzten 26 Jahren gesehen habe, wie aus einer großen Anzahl suboptimal erscheinender Embryonen wunderschöne Kinder entstanden sind. Sie waren oft aufgrund von Patientenparametern suboptimal, aber auch, weil unsere Behandlungen und unsere Labors weniger ausgefeilt waren, und die Gebärmutter hat sie gerettet. Wenn man sich heute Patienten mit guter Prognose in hochwertigen Programmen mit milden Stimulationen und guten Laborwerten ansieht, werden in frischen Zyklen Lebendgeburtenraten von über 70 % erreicht. Da wir die allgemeine Häufigkeit von Embryonen mit abnormalen Chromosomen in dieser Population kennen, zeigt die hohe Geburtenrate, dass Gebärmutter-/Endometriumprobleme eine seltene Ursache für das Scheitern sind. Es gibt jedoch eindeutig uterine Probleme, die zum Scheitern beitragen, einige davon aus unserer Feder.
Strukturelle Probleme. Strukturelle Gebärmutterdefekte sind häufige Probleme, die jedoch in der Regel vor der Behandlung entdeckt und korrigiert werden. Wenn es jedoch zu einem IVF-Versagen kommt, muss dies berücksichtigt werden. Bei fast allen Frauen sollte im Rahmen der Untersuchung ein Hysterosalpingogramm (HSG) durchgeführt werden, um nach verstopften, mit Flüssigkeit gefüllten Eileitern (Hydrosalpinges) zu suchen. Die Flüssigkeit aus diesen stark beschädigten Eileitern kann die Einnistung eines Embryos in der Gebärmutter verhindern. In seltenen Fällen werden Hydrosalpinges übersehen, weil sie nicht gesehen werden (Eileiter im HSG nicht sichtbar) oder der Test ungenau interpretiert wird. Fibrome sind häufige gutartige Tumore des Gebärmuttermuskels und können bei einigen Frauen Probleme bei der Erreichung einer Schwangerschaft verursachen, da sie die Blutversorgung des Embryos beeinträchtigen können. Es ist jedoch umstritten, wann sie ein Problem darstellen. Wir sind uns alle einig, dass Myome, die das Innere der Gebärmutterhöhle verändern, ein Problem darstellen, und lassen sie korrigieren. Das Problem besteht darin, zu bestimmen, wann intramurale Myome (Myome, die im Muskel der Gebärmutter vergraben sind, aber die Gebärmutterhöhle nicht verändern) ein Problem darstellen. Einigen Studien zufolge sind Myome ab einer Größe von 2,5 cm problematisch, während andere sagen, dass erst viel größere Myome (bis zu 4-5 cm) ein Problem darstellen. Gelegentlich kommt es vor, dass scheinbar unbedeutende Myome während der Behandlung wachsen, was zu Problemen führen kann, aber das ist selten. Uterusanomalien (Geburtsfehler der Gebärmutter) verhindern zwar keine Schwangerschaften, tragen aber zu Fehlgeburten bei. Endometriumpolypen (Auswüchse der Gebärmutterschleimhaut) sind etwas, auf das wir immer achten, aber sie können auch während eines Behandlungszyklus wachsen. Vernarbtes Gewebe in der Gebärmutterschleimhaut (Asherman-Syndrom) sollte ein seltenes Problem sein, da ein Test vor dem Zyklus dies genau erkennen sollte.
Gebärmutterschleimhautprobleme. Probleme mit der Gebärmutterschleimhaut sind selten, können aber einen großen Einfluss darauf haben, ob sich ein Embryo einnistet oder nicht. Die Gebärmutterschleimhaut ist nur für eine kurze Zeit für den Embryo aufnahmefähig, das so genannte Implantationsfenster. Es ist möglich, dass sich ein völlig normaler Embryo nicht einnistet, weil die Gebärmutterschleimhaut nicht bereit dafür war. In natürlichen Zyklen kann das Fenster 4-5 Tage lang sein, während es bei unseren Behandlungen nur 12-48 Stunden lang sein kann. Dieses Fenster wird durch das Hormon Progesteron gesteuert. Der Zeitpunkt, die Dosis und die Art der Verabreichung von Progesteron können dies beeinflussen. Ein neuer Test, der so genannte Endometrial Receptivity Assay, scheint dieses Fenster genau zu bestimmen, und bei Patientinnen mit mehreren gescheiterten IVF-Behandlungen sind 25 % zum Zeitpunkt des Transfers nicht empfänglich, die meisten mit verzögerter Entwicklung. Damit steht uns ein Instrument zur Verfügung, mit dem wir in dieser speziellen Gruppe arbeiten können, und wir haben bei unseren Patientinnen mit abnormalen Tests gute Erfahrungen gemacht. Allerdings hat sich die ERA noch nicht als nützlich für Patienten erwiesen, die gerade erst mit der Untersuchung beginnen, sich einfachen Behandlungen unterziehen oder gerade mit der IVF beginnen. Wir hoffen, dass wir in den nächsten Jahren Informationen darüber haben werden, ob es in diesen Situationen hilfreich ist.
Die Gebärmutterschleimhaut muss normalerweise eine bestimmte Dicke erreichen (etwa 7 mm), damit ein Embryo eine gute Chance hat, sich einzunisten. Schwangerschaften mit dünneren Schleimhäuten sind zwar möglich, aber viel unwahrscheinlicher, und die daraus resultierenden Schwangerschaften können komplizierter sein. Bei einigen Frauen ist die Dünnhäutigkeit auf eine chirurgische Schädigung der Gebärmutterschleimhaut zurückzuführen, aber bei vielen Frauen gibt es keinen offensichtlichen Grund für die Dünnhäutigkeit. Für diese Frauen wurde eine Reihe von Behandlungen erprobt (Östrogen, Aspirin, Sildenafil, Pentoxifyllin, Vitamin E und gCSF), aber leider haben sie bei den meisten Patientinnen keine nennenswerte Wirkung.
Die chronische Endometritis ist eine Erkrankung, bei der es zu einer Entzündung der Gebärmutterschleimhaut kommt. Endometritis ist sehr selten, daher unterziehen wir unsere Patientinnen nicht routinemäßig schmerzhaften Biopsien, um sie nachzuweisen. Wenn wir jedoch keinen Erfolg hatten, ist es eine Überlegung wert, danach zu suchen. Die Behandlung mit Antibiotika ist in der Regel wirksam, wenn eine Endometritis festgestellt wird.
Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass die Gebärmutterschleimhaut bei Endometriose-Patientinnen anders beschaffen ist und möglicherweise über die eindeutigen anatomischen Probleme hinaus, die bei Operationen in fortgeschrittenen Stadien der Endometriose auftreten, zur Unfruchtbarkeit beiträgt. Da wir nicht mehr bei allen Patienten eine Laparoskopie durchführen, kann dies übersehen werden. Der Mechanismus scheint mit einer Progesteronresistenz auf molekularer Ebene zusammenzuhängen. Glücklicherweise scheinen die hohen Progesterondosen, die bei ART-Behandlungen verwendet werden, dies zu überwinden.
Technische Fragen. Der Embryotransfer ist eine subtile Technik, die nicht jeder durchführen kann. Das Verfahren muss atraumatisch sein, um Gebärmutterkontraktionen zu vermeiden und die Gebärmutterschleimhaut so wenig wie möglich zu verletzen. Dies erfordert eine gute Kenntnis der Anatomie der Patientin und eine gute Ultraschallvisualisierung. Der Transfer muss schnell erfolgen, damit die Embryonen während der Wartezeit keinen metabolischen Stress erleiden. Die Embryonen müssen in der richtigen Position in der Gebärmutter platziert werden, damit sie sich optimal einnisten und Eileiter- und Gebärmutterhalsschwangerschaften vermieden werden. Es braucht nicht viel, um dies zu sabotieren.
SYSTEMISCHE URSACHEN
Nun, hier sind es die üblichen Verdächtigen. Über ein Drittel der Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sind fettleibig, und das beeinträchtigt ihre Fortpflanzungsfunktion auf allen Ebenen, einschließlich der Eizellenqualität und der Funktion der Gebärmutterschleimhaut. Auch die Schwangerschaftsraten scheinen niedriger zu sein, wenn der Mann fettleibig ist, selbst bei normalen Spermienparametern. Natürlich können Schwangerschaften mit zunehmendem Gewicht wesentlich riskanter sein. Zigarettenrauchen ist ein weiterer veränderbarer Faktor, der sich in erster Linie in einer Beeinträchtigung der Eierstockfunktion und der Eizellenqualität zu manifestieren scheint. In Studien mit Empfängerinnen von Eizellspenden ging die klinische Schwangerschaftsrate jedoch um ein Drittel zurück, was eindeutig auf eine Auswirkung auch auf die Gebärmutterschleimhaut hinweist. Auch Passivrauchen verringert nachweislich die Chancen auf eine erfolgreiche Schwangerschaft um mehr als 50 %.
Schilddrüsenfehlfunktionen, bestimmte Antikörper und erhöhte Prolaktinwerte scheinen die Chancen auf eine Schwangerschaft durch assistierte Reproduktionstechnologien wie die In-vitro-Fertilisation nicht zu beeinträchtigen. Vitamin-D-Mangel ist weit verbreitet und sollte unbedingt untersucht werden, da die aktive Form von Vitamin D von der Gebärmutterschleimhaut ausgeschieden wird und sich auf Gene auswirkt, die für die Einnistung wichtig sind. Die beiden größten Studien (n=267, n=517) zeigen jedoch keine Auswirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung bei Eizellspendezyklen bzw. euploiden Embryotransfers.
Zusammenfassung
Embryonen mit abnormaler Chromosomenzahl (embryonale Aneuploidie) sind eindeutig der häufigste Grund für das Scheitern einer IVF und haben zur Entwicklung unseres derzeitigen Embryotestverfahrens geführt. Es gibt jedoch noch eine Reihe anderer Probleme, die sich auf die Entwicklung der Eizelle und die Leistung des Embryos auswirken und zum Scheitern der Implantation eines chromosomal normalen Embryos führen können. Einige dieser Probleme entziehen sich derzeit unserer Kontrolle, aber wir arbeiten kontinuierlich daran, sie durch umfassende Kenntnis und Anwendung der Literatur, detaillierte Patientenbewertung und ständige Überwachung unserer Labors und technischen Fähigkeiten zu lösen.