Einführung
Das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) ist ein Weichteilsarkom niedrigen bis mittleren Grades, das von der Hautschicht ausgeht. Obwohl es in der Vergangenheit auf einen fibroblastischen Ursprung zurückgeführt wurde, geht man heute davon aus, dass das DFSP gemäß der derzeit vorherrschenden Krebsstammzellenhypothese von mesenchymalen Stammzellen ausgeht.1 1924 beschrieben Darier und Ferrand die Entität des DFSP erstmals als „progressives und wiederkehrendes Dermatofibrom“ und unterstrichen damit die Neigung zu lokalen Rezidiven.2 Das DFSP ist ein lokal aggressiver Tumor, der zwar einige histologische Merkmale mit fibrohistiozytären Tumoren teilt, aber zu einem stärker infiltrativen Wachstum neigt. Dreidimensionale Rekonstruktionen von DFSP haben gezeigt, dass der Tumor unregelmäßige Formen annehmen und sich zotten- oder fingerförmig ausbreiten kann.3
Diese unregelmäßigen, tentakelartigen Ausläufer werden für das häufige klinische Dilemma eines Lokalrezidivs nach unzureichender Resektion verantwortlich gemacht.4 Metastasen sind selten und treten in der Regel erst spät im Krankheitsverlauf auf.
Epidemiologie
DFSP machen etwa 0,01 % aller bösartigen Tumoren und etwa 2 bis 6 % aller Weichteilsarkome aus.5-6 Die geschätzte Inzidenz liegt bei 0,8 bis 5 Fällen pro 1 Million Menschen pro Jahr,7-11 das sind etwa 1.000 neue Fälle pro Jahr in Amerika. Die Inzidenz bei Schwarzen (6,5 pro Million) ist fast doppelt so hoch wie bei Weißen (3,9 pro Million).12 Am häufigsten sind Patienten zwischen 20 und 50 Jahren betroffen, obwohl es auch bei Kindern und älteren Menschen beschrieben wurde.13 Angeborenes DFSP ist eine anerkannte Entität, aber extrem selten.13-16
Klinische Merkmale
DFSP hat in der Regel einen langen, langsamen, indolenten Verlauf, wobei frühe Tumore als schmerzlose Bereiche mit Hautverdickungen auftreten (Abbildung 1). Sie können rosa, dunkelrot oder sogar bläulich verfärbt sein, insbesondere an der Peripherie. Mit der Zeit entwickeln sie sich zu einer größeren knotigen Masse und können sich schließlich zu einer großen pilzartigen Läsion entwickeln (Abbildung 2). Wenn sie in die Epidermisschicht der Haut einwachsen, können sie schließlich ulzerieren. Im Gegensatz zu Tumoren des Unterhautgewebes ist das DFSP mit der darüber liegenden Haut verwachsen oder eng verbunden. In der Regel haftet er nicht an den darunter liegenden Strukturen, und die meisten Tumoren sind oberflächlich und zum Zeitpunkt der Diagnose weniger als 5 cm groß.17
Die Dauer des Tumorwachstums reicht von Monaten bis zu Jahren und kann sich in einigen Fällen über Jahrzehnte erstrecken. DFSP wird häufig mit Lipomen, tiefsitzenden epidermalen Zysten, Narben, hypertrophen Narben, Keloiden, Dermatofibromen, nodulärer Fasziitis und Insektenstichen verwechselt18 , und eine verzögerte Diagnose ist nicht ungewöhnlich. Der Rumpf ist die häufigste Lokalisation (47 %), gefolgt von den unteren Extremitäten (20 %), den oberen Extremitäten (18 %) und schließlich Kopf und Hals (14 %).17
DFSP ist ein bösartiger Tumor, der jedoch nur in 1-4 % der Fälle metastasiert.17 Die Metastasierung ist eine späte klinische Folge und tritt typischerweise erst nach mehreren Lokalrezidiven auf.19
Diagnose von DFSP
Obwohl eine routinemäßige Bildgebung nicht erforderlich ist, kann eine Magnetresonanztomographie (MRT) hilfreich sein, um die grobe lokale Ausdehnung des Tumors zu beurteilen, und kann bei größeren Tumoren für die präoperative Planung wichtig sein. Wie bei vielen anderen Weichteiltumoren weisen T1-gewichtete Bilder eine geringe Signalstärke auf, während T2-gewichtete Bilder eine höhere Signalstärke aufweisen. Mit der MRT lässt sich zwar der Großteil des Tumors angemessen abgrenzen, die mikroskopische Tumorausdehnung lässt sich jedoch nicht bestimmen. Außerdem lassen sich rezidivierende Läsionen oder laterale Infiltrationen, die für diese Entität typisch sind, nicht eindeutig definieren.20 Bei Patienten mit prolongiertem oder rezidivierendem DFSP oder bei Auftreten sarkomatöser Veränderungen (DFSP-FS (siehe unten)) sollte ein CT des Brustkorbs angefertigt werden, um nach Lungenmetastasen zu suchen.4 Bei Verdacht auf eine knöcherne Beteiligung kann eine CT-Untersuchung des lokalen Bereichs nützlich sein.4
Die Diagnose wird entweder durch eine Kernnadel- oder eine offene Inzisionsbiopsie gestellt. Während die Rolle der Feinnadelaspiration bei rezidivierenden Erkrankungen etabliert ist, sollten die ersten Biopsien größere Proben sein, die die histologische Architektur des Tumors zeigen.21
Biopsie
Bei einer Kernnadelbiopsie (oder Kernbiopsie) wird eine sehr kleine Menge des Tumors entfernt, indem eine Hohlnadel durch die Haut in das zu untersuchende Organ oder die Anomalie eingeführt wird. Die Nadel wird dann innerhalb der Zellschichten vorgeschoben, um eine Probe oder einen Kern zu entnehmen. Dieses Verfahren dauert nur wenige Minuten und kann ambulant durchgeführt werden.
Bei der Inzisionsbiopsie wird nur ein Teil des Tumors für die Untersuchung durch den Pathologen entnommen. Eine Inzisionsbiopsie ist in der Regel größeren Tumoren vorbehalten und bietet dem Pathologen ein größeres Präparat, mit dem er arbeiten kann. Diese Art der Biopsie hat eine etwas höhere diagnostische Erfolgsquote und wird in der Regel im Operationssaal durchgeführt.
Bei einer exzisionalen Biopsie wird der gesamte Tumor entfernt, und sie ist in der Regel sehr kleinen Läsionen vorbehalten, bei denen eine Inzisionsbiopsie oder eine Kernnadelbiopsie nicht sinnvoll ist. Sie wird in der Regel in Fällen durchgeführt, in denen die Entfernung der gesamten Läsion zusammen mit einem schmalen Rand des normalen Gewebes leicht zu bewerkstelligen ist und vom Patienten toleriert wird. Sie wird auch häufig im Operationssaal durchgeführt.
Staging
Obwohl das American Joint Committee on Cancer kein spezifisches System für das Staging von DFSP aufgestellt hat, wird es häufig nach dem Staging-System der American Musculoskeletal Tumor Society eingeteilt, das auf dem Tumorgrad und der Kompartimentierung basiert.22 Ein kürzlich veröffentlichtes System in Übereinstimmung mit den deutschen Kurz-Leitlinien für DFSP unterscheidet den lokalen Tumor (Grad I) von der nodalen Dissemination (Grad II) und von der metastasierten Erkrankung (Grad III).23
Histopathologie
DFSP hat ein charakteristisches histologisches Erscheinungsbild aus monomorphen, blanden Spindelzellen, die in einem sturmförmigen oder „gewundenen“ Muster angeordnet sind (Abbildung 3). Frühe Läsionen können eine „Grenzzone“ aufweisen, d. h. eine tumorfreie Region, die den Tumor von der Epidermis trennt. Zu den ungewöhnlichen Varianten der DFSP gehören der Bednar-Tumor, der durch melaninhaltige Zellen gekennzeichnet ist,24 die myxoide DFSP, die Bereiche mit interstitiellem Muzin enthält, und der atrophische Typ.
Ungefähr 15 % der Fälle enthalten eine Komponente eines hochgradigen Sarkoms. Dabei handelt es sich häufig, aber nicht ausschließlich, um ein Fibrosarkom, weshalb es gewöhnlich als DFSP-FS bezeichnet wird. Der hochgradige Sarkomanteil kann unterschiedlich groß sein und manchmal den Großteil der zugrunde liegenden DFSP-Läsion umfassen. Selbst in Fällen, in denen sich eine hochgradige sarkomatöse Komponente entwickelt, sind Metastasen selten, und das Hauptproblem bleibt das lokale Wiederauftreten.
Die immunhistochemische Analyse kann zur Unterstützung der Diagnose eingesetzt werden. Die Anfärbung auf CD34 wird üblicherweise verwendet, und die Sensitivität liegt Berichten zufolge zwischen 84 und 100 Prozent (Abbildung 4).25-27 Die Positivität für CD34 geht bei DFSP-FS in den Bereichen mit sarkomatösen Veränderungen verloren. Darüber hinaus wird erwartet, dass die Färbung für Hyaluronat und Vimentin bei DFSP positiv ist, während die Färbung für CD44, Faktor XIIIa und S100 negativ sein dürfte. Apolipoprotein D wird in DFSP exprimiert und kann bei der Unterscheidung der Tumoren von malignen fibrösen Histiozytomen (DFSP tx c PDGF-Rezeptor-Inhibitor) hilfreich sein. Darüber hinaus kann das Fusionsgen COL1A1/PDGFB mittels FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) im Gewebe nachgewiesen werden.28
Genetik
Es gibt Hinweise darauf, dass DFSP aus kutanen mesenchymalen Stammzellen entstehen können, die für ein Zelloberflächenprotein namens Nestin kodieren.29 Nestin könnte auch für die Unterscheidung von DFSP von Dermatofibromen nützlich sein und bei der intraoperativen Färbung im Rahmen der Mohs-Chirurgie Anwendung finden.
Mehr als 90 % der DFSP weisen eine spezifische zytogenetische Anomalie auf, entweder ein überzähliges Ringchromosom, das die Chromosomen 17 und 22 kombiniert, oder eine unausgewogene chromosomale Translokation zwischen den Chromosomen 17 und 22. Inzwischen ist klar, dass die Ringchromosomen die häufigere Anomalie sind und die Translokation typischerweise nur bei pädiatrischer DFSP vorkommt.1,4 Unabhängig davon ist das Ergebnis identisch und wird durch die Fusion des Gens für den aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor B (PDGFB; Chromosom 22) mit dem stark exprimierten Kollagen-1-alpha-1-Gen (COL1A1; Chromosom 17) definiert. Dies führt zu einer hochregulierten Expression des Fusions-Onkogens und voll funktionsfähigem PDGFB.30-32 Dies dient als selbststimulierendes oder autokrines Wachstumssignal, das wiederum zu unkontrollierter Zellteilung und Tumorentstehung führt. Dennoch wird in 8 % der Fälle von anderweitig bestätigter DFSP das Fusionstranskript von COL1A1 und PDGFB nicht identifiziert, was darauf hindeutet, dass möglicherweise weitere Gene an der DFSP beteiligt sind.4
Chromosomale Translokationen
Eine chromosomale Translokation ist eine abnormale Neuanordnung von DNA zwischen Chromosomen. Tritt die Translokation zwischen zwei nicht-homologen Chromosomen auf, spricht man von einer reziproken Translokation. Reziproke Translokationen sind bei den Trägern in der Regel harmlos; es besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder Kinder mit Anomalien. Bei einer Robertsonschen Translokation verschmelzen zwei akrozentrische Chromosomen in der Nähe des Zentromers, wobei die kurzen Arme verloren gehen. Das Ergebnis ist ein Karyotyp mit nur 45 Chromosomen, da zwei Chromosomen miteinander verschmolzen sind. Wie bei anderen Translokationen sind die Träger von Robertson-Translokationen phänotypisch normal, aber es besteht ein Risiko für unausgewogene Gameten, die zu Fehlgeburten oder abnormalen Nachkommen führen.
Behandlung des Dermatofibrosarcoma Protuberans
Die Hauptstütze der Behandlung von DFSP ist die Operation. Wegen der hohen Rezidivrate wurden in der Vergangenheit 5 cm lange Ränder empfohlen.33
Wer behandelt DFSP?
Der Dermatologen diagnostizieren und behandeln routinemäßig Läsionen der Haut. Die meisten Fälle von DFSP können von einem Dermatologen ambulant angemessen behandelt werden. Bei sehr großen oder fortgeschrittenen DFSP oder wenn eine größere rekonstruktive Operation erforderlich ist, wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen. Dazu gehören ein Onkologe, ein Dermatologe und ein Pathologe. In Fällen, in denen das tiefe Gewebe oder die Knochen betroffen sind, kann die Beteiligung eines auf Tumorchirurgie spezialisierten Orthopäden erforderlich sein. In Fällen, in denen eine umfangreiche chirurgische Rekonstruktion erforderlich ist, kann ein plastischer Chirurg hinzugezogen werden.
Neue NCCN-Richtlinien empfehlen Ränder von 2 bis 4 cm bei konventioneller chirurgischer Behandlung (Abbildungen 5-7). Lokalrezidive können oft durch eine weitere Resektion gerettet werden, aber das Risiko der lokalen Morbidität und das Risiko der Metastasierung steigen. Gelegentlich kann eine isolierte Metastasenbildung chirurgisch behandelt werden.4
Mit dem Aufkommen der Mohs-Chirurgie hat die vollständige Exzision mit mikroskopischen Rändern zu hervorragenden Ergebnissen geführt und bietet den Vorteil einer geringeren chirurgischen Morbidität. In einer Vergleichsstudie zwischen breiter Resektion und Mohs-Chirurgie war die breite Resektion mit einer Rezidivrate von 13 % verbunden, während bei der Mohs-Chirurgie nach 5 Jahren keine Rezidive auftraten.34 Es mehren sich die Belege dafür, dass die Mohs-Chirurgie die optimale chirurgische Wahl für die meisten DFSP-Läsionen ist, mit Ausnahme der bereits erwähnten großen/fortgeschrittenen DFSP, die möglicherweise umfangreichere chirurgische und rekonstruktive Verfahren erfordern.35,36
Mohs-Chirurgie
Die Mohs-Chirurgie, die von Dr. Fredrick E. Mohs entwickelt wurde, ist eine mikroskopisch kontrollierte Chirurgie, die bei häufigen Arten von Hautkrebs sehr effektiv ist. Die Operation umfasst vier Schritte:
- Chirurgische Entfernung von Gewebe.
- Kartierung des Gewebestücks, Einfrieren und Schneiden des Gewebes und Färbung mit H&E oder anderen Färbemitteln.
- Auswertung der Objektträger.
- Rekonstruktion des chirurgischen Defekts.
Der Eingriff wird in der Regel in einer Arztpraxis unter örtlicher Betäubung durchgeführt. Mit einem kleinen Skalpell wird um den sichtbaren Tumor herum geschnitten. Es wird ein sehr kleiner chirurgischer Rand verwendet, normalerweise mit 1 bis 1,5 mm „freiem Rand“ oder unbeteiligter Haut. Da das Mohs-Verfahren mikroskopisch kontrolliert wird, ermöglicht es eine präzise Entfernung des Tumors, während gesundes Gewebe geschont wird.
Die herkömmliche Chemotherapie scheint wenig Nutzen zu bringen, doch hat die Behandlung mit der molekularen zielgerichteten Therapie Imatinib bisher einige begrenzte, aber ermutigende Ergebnisse erbracht.4 Imatinib Mesylat wurde als Abl-Kinase-Hemmer zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämie (chronische myeloische Leukämie) entwickelt. Imatinib hemmt zwei weitere Kinasen: c-KIT und PDGFR, was seine Wirksamkeit bei DFSP erklärt.28 Die Anwendung von Imatinib bei DFSP ist begrenzt, aber ermutigend. In einer Serie zeigten 10 Patienten mit entweder lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung ein unterschiedliches Ansprechen auf die Behandlung mit Imatinib. Bemerkenswert war der bei einem Patienten nachgewiesene Zusammenhang zwischen dem Fehlen der t(17,22)-Translokation und dem fehlenden Ansprechen auf die Imatinib-Behandlung.27 Inzwischen wird empfohlen, vor der Einleitung einer Imatinib-Behandlung eine Molekularanalyse durchzuführen, um sicherzustellen, dass eine t(17:22)-Mutation vorliegt.37 Es wurden weitere Berichte über den erfolgreichen Einsatz bei metastasiertem oder chirurgisch nicht resezierbarem DFSP veröffentlicht. Eine Patientin mit rezidivierendem DFSP des oberen Rückens und Metastasen in der Axilla und der Lunge sprach nach einem Monat Behandlung gut an. Nach drei Monaten hatte sich der Tumor deutlich zurückgebildet, und die Computertomographie zeigte eine nahezu vollständige Auflösung der Lungenmetastasen.38 Ein männlicher Patient mit DFSP am Oberschenkel und Metastasen an der Wirbelsäule wurde vier Monate lang mit Imatinib behandelt, und es zeigte sich, dass der Tumor um 75 % geschrumpft war, was eine chirurgische Resektion ermöglichte. Der resezierte Tumor wies keine Anzeichen von Bösartigkeit auf und zeigte ein vollständiges histopathologisches Ansprechen auf die Behandlung.39 Imatinib ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem, rezidivierendem oder metastasiertem DFSP zugelassen, die für eine Operation nicht in Frage kommen. Das Ansprechen auf Imatinib scheint nur von kurzer Dauer zu sein, da viele Patienten durch noch unbekannte Mechanismen eine Resistenz entwickeln. Dennoch hat die Behandlung zur Resektion von Tumoren geführt, die vor der Behandlung aufgrund der Nähe zu benachbarten lebenswichtigen Strukturen als inoperabel galten.28
Das Ansprechen von DFSP auf Imatinib
Die Wirksamkeit von Imatinib bei der Behandlung von DFSP hängt wahrscheinlich mit der Abhängigkeit des Tumors von diesem Signalweg zusammen, da die gemeinsame Translokation die konstitutive Expression des PDGF-Liganden bewirkt. Dies ist ein einzigartiges Beispiel für einen Tumor, der auf eine spezifische zielgerichtete Therapie anspricht, die nicht auf einer genetischen Amplifikation oder Mutation beruht. Die klinische Entwicklung von Imatinib für die Behandlung von DFSP ist dadurch eingeschränkt, dass es sich um einen gutartigen bis mittelgradigen Tumor handelt, bei dem eine vollständige chirurgische Resektion die Notwendigkeit einer systemischen Therapie ausschließt. Imatinib wird wahrscheinlich nur für die Untergruppe der Patienten mit inoperabler, rezidivierender oder metastasierter Erkrankung in Frage kommen. Derzeit laufen jedoch Phase-II-Studien zur Behandlung von DFSP mit Imatinib, und obwohl einige von ihnen vor kurzem abgeschlossen wurden, liegen bisher nur vorläufige Ergebnisse vor.40-42 Weitere PDGF-Rezeptor-Inhibitoren, darunter Sunitinib, Pazopanib und Sorafenib, werden derzeit ebenfalls geprüft.4,43
Zahlreiche Studien haben den Einsatz von Strahlentherapie bei der Behandlung von DFSP untersucht, und DFSP gilt als strahlenempfindlicher Tumor. Derzeit gibt es nur wenige objektive Daten, die den routinemäßigen Einsatz der Strahlentherapie unterstützen; in einigen kleinen Serien wurde jedoch über eine erfolgreiche Anwendung berichtet. In einer Studie wurden 10 Patienten mit DFSP (davon einer mit DFSP-FS) mit einer Operation und postoperativer Strahlentherapie behandelt. Zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung (21-185 Monate) waren neun der Patienten frei von Rezidiven. Bei dem Patienten mit DFSP-FS kam es zu einem Lokalrezidiv, an dem er schließlich verstarb.44 Die Strahlentherapie (RT) kann das Risiko eines Lokalrezidivs verringern, wenn Operation und RT kombiniert werden. Haas et. al. untersuchten 21 Patienten, die chirurgisch behandelt wurden, und stellten eine lokale Kontrolle von 67 % fest, und bei 17 Patienten, die mit einer kombinierten Therapie (Operation und Strahlentherapie) behandelt wurden, lag die lokale Kontrolle bei 82 %.45 In anderen Übersichtsarbeiten wurde der Schluss gezogen, dass eine adjuvante Strahlentherapie bei Patienten in Betracht gezogen werden kann, bei denen eine wiederholte Operation zu Verstümmelungen oder Funktionseinschränkungen führen kann.45-46
Prognose
Die allgemeine Prognose für DFSP ist ausgezeichnet. Die Gesamtrate der Fernmetastasen liegt bei nur 5 % und die der regionalen Metastasen bei 1 %.47 In der Vergangenheit waren die Rezidivraten hoch und lagen zwischen 11 % und 53 %, aber mit dem Aufkommen der Mohs-Chirurgie sind diese Raten gesunken. Selbst bei rezidivierendem DFSP hat die Mohs-Chirurgie eine Heilungsrate von 98 %.48
Metastasen sind mit einer schlechten Prognose verbunden, und nur wenige Patienten überleben länger als zwei Jahre. Mit den ersten ermutigenden Ergebnissen der Behandlung mit Imatinib könnte sich die Prognose auch bei metastasierter Erkrankung verbessern.