Production d’hémoglobine
Les changements développementaux dans la production des différentes hémoglobines sont notés dans la figure 116-7. Avant le début de la formation d’autres chaînes, les chaînes de globine non appariées peuvent former des tétramères, ce qui entraîne la présence de ε4120. Presque immédiatement après, la production de chaînes α et ζ commence, et les hémoglobines Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) et Portland I (ζ2-γ2) sont formées121. Vers 5 à 6 semaines de gestation, les hémoglobines Gower 1 et Gower 2 constituent respectivement 42 % et 24 % de l’hémoglobine totale, l’hémoglobine fœtale (α2-γ2) constituant le reste. Entre la 14e et la 16e semaine, l’hémoglobine F constitue 50 % de l’hémoglobine totale, et à la 20e semaine, elle forme plus de 90 % de l’hémoglobine.122,123 On trouve de petites quantités d’hémoglobine A (α2-β2) à partir de la 6e ou de la 8e semaine de gestation. L’augmentation de la production de chaînes β survenant entre la 12e et la 20e semaine de gestation explique l’augmentation soudaine de la quantité d’hémoglobine A trouvée à la fin du premier trimestre de la grossesse. Des tétramères de chaînes γ (γ4, ou hémoglobine Barts) et de chaînes β (β4, ou hémoglobine H) peuvent être trouvés dans des conditions où la synthèse des chaînes α est altérée ou absente, comme les syndromes d’α-thalassémie.
L’hémoglobine fœtale est facilement distinguée immunologiquement et biochimiquement de l’hémoglobine adulte. La caractéristique physiologique la plus significative de l’hémoglobine fœtale est la diminution de son interaction avec le 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG). Le 2,3-DPG se lie à la désoxyhémoglobine dans une cavité située entre les chaînes β et stabilise la forme désoxy de l’hémoglobine, ce qui entraîne une réduction de l’affinité hémoglobine-oxygène. Le 2,3-DPG se lie moins efficacement aux chaînes γ-globine, en raison de la séquence d’acides aminés différente dans la chaîne non-α. Par conséquent, le 2,3-DPG ne réduit pas autant l’affinité de l’hémoglobine F pour l’oxygène que celle de l’hémoglobine A.
D’autres différences dans les propriétés physiques existent entre l’hémoglobine fœtale et l’hémoglobine adulte. L’hémoglobine F est plus soluble dans les tampons phosphatés forts que l’hémoglobine A.101 L’hémoglobine F est oxydée en méthémoglobine plus facilement que l’hémoglobine A, et elle a une affinité considérablement plus grande pour l’oxygène que l’hémoglobine adulte en raison des différences de liaison au 2,3-DPG. L’hémoglobine fœtale est résistante à l’élution acide, ce qui permet de différencier les cellules contenant de l’hémoglobine fœtale de celles contenant de l’hémoglobine A.101
Les chaînes γ totales dans le sang du fœtus et du nouveau-né comprennent 70 % à 80 % de chaînes Gγ. Cette fraction tombe à environ 40 % à l’âge de 5 mois. Cette différence unique dans la production de chaînes Gγ trouvée chez le fœtus permet de distinguer l’hématopoïèse fœtale de celle trouvée plus tard dans la vie. En cas de stress, le nourrisson plus âgé et l’adulte reviennent à cette forme intra-utérine de structure de l’hémoglobine fœtale. Cela se produit souvent dans les états leucémiques chez les enfants et les adultes, ainsi que dans d’autres conditions.124,125 Le retard dans le passage de l’hémoglobine F à l’hémoglobine A a été noté dans des conditions d’hypoxie maternelle,126 chez les nourrissons petits pour leur âge gestationnel,127 et chez les nourrissons de mères diabétiques.128,129 Des taux élevés d’hémoglobine fœtale peuvent avoir des effets protecteurs dans certains états pathologiques, et de nombreuses recherches ont été menées pour identifier la transition entre l’hémoglobine fœtale et l’hémoglobine adulte, afin d' » activer » l’expression du gène de la γ-globine et d’augmenter la production d’hémoglobine fœtale.130 Les régulateurs impliqués dans la production d’hémoglobine F comprennent le lymphome/leucémie à cellules B 11A, la protéine protooncogène de la myéloblastose et le facteur 1 de type Krüppel. En outre, les microARN 15a et 16-1 jouent un rôle dans la régulation des gènes.
Le déclin post-partum de la production d’hémoglobine fœtale et de la distribution intercellulaire des hémoglobines fœtales et adultes a été largement examiné au cours des premiers mois de la vie. Immédiatement après la naissance, on observe une brève augmentation de la concentration d’hémoglobine F, suivie d’un déclin régulier (figure 116-8). Des études de la distribution intercellulaire de l’hémoglobine F, utilisant la technique d’élution acide relativement peu sensible, ont montré que pendant les premiers mois de la vie, la distribution de l’hémoglobine F est assez hétérogène. A 3 mois, la distribution de l’hémoglobine F devient bimodale, avec des populations de cellules qui contiennent de l’hémoglobine F résistante à l’acide et des populations de cellules adultes « fantômes ». Ces observations ont suggéré que les cellules contenant de l’hémoglobine fœtale sont remplacées par une population de cellules contenant de l’hémoglobine adulte au cours de la période postnatale précoce.
Des changements fondamentaux se produisent dans les taux de production de globules rouges immédiatement avant la naissance et au cours des premiers mois après la naissance. Sur la base du poids corporel, la production de globules rouges au cours des derniers mois de la gestation est nettement supérieure à celle de la vie adulte. Immédiatement après la naissance, l’érythropoïèse est considérablement réduite, vraisemblablement en raison d’une adaptation à l’environnement extra-utérin, et la production de globules rouges est faible pendant les premières semaines de la vie. Les études sur la synthèse des chaînes de globine montrent clairement qu’il existe un déclin régulier et linéaire de la synthèse des chaînes γ pendant la période d’érythropoïèse néonatale réduite. Les globules rouges nouvellement synthétisés qui apparaissent dans la circulation lorsque l’érythropoïèse reprend contiennent principalement de l’hémoglobine adulte. Ces observations peuvent expliquer le court plateau dans la proportion d’hémoglobine fœtale (mais pas les niveaux absolus) après la naissance et l’apparition de cellules contenant principalement de l’hémoglobine adulte au cours des deuxième et troisième mois de vie. Ces constatations, ainsi que les résultats des analyses de la distribution intercellulaire de l’hémoglobine fœtale et adulte par des méthodes immunologiques sensibles, suggèrent, sans toutefois le prouver, que la transition de la production d’hémoglobine fœtale à celle d’hémoglobine adulte se produit dans la même population d’érythrocytes. Cette conclusion est également cohérente avec les schémas de production de chaînes fœtales et β dans les colonies de globules rouges cultivées à partir de sang néonatal.131
Les études montrent que le type de chaînes de globine produites à différents stades du développement ne sont pas étroitement liées au site de l’érythropoïèse. Il apparaît que les chaînes ζ et ε sont synthétisées dans les lignées cellulaires primitives et définitives. De plus, le passage de la production de la chaîne γ à celle de la chaîne β se produit de manière synchrone dans le foie et la moelle osseuse au cours des derniers stades du développement fœtal. Le passage de la synthèse des chaînes γ à celle des chaînes β est le plus étroitement lié à l’âge post-conceptionnel et non à l’âge chronologique.124 Ainsi, les prématurés continuent à synthétiser des quantités relativement importantes de chaînes γ (et d’hémoglobine fœtale) jusqu’à 40 semaines de gestation.