CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) est une maladie héréditaire autosomique dominante touchant toutes les petites artères cérébrales. Elle provoque des infarctus sous-corticaux et des lésions de la substance blanche (leucoencéphalopathie) et elle est due à diverses mutations du gène Notch3 situé sur le chromosome 19.
Epidémiologie
Initialement décrite en Europe, la maladie a maintenant été observée dans des familles d’origines ethniques très différentes, sur tous les continents. Actuellement, on dénombre plus de quatre cents familles en Europe. Il n’y a pas encore eu de véritable étude épidémiologique de CADASIL en France. Les auteurs d’une étude réalisée dans l’ouest de l’Ecosse en 2002 ont recensé 22 patients atteints de CADASIL issus de sept familles sur une population de 1 418 990 habitants. En considérant les parents de ces patients, qui risquent d’être porteurs du gène muté, les chercheurs ont estimé la prévalence à 4,15/100 000 habitants. Il est cependant probable que la fréquence de la maladie soit encore sous-estimée.
Description clinique
Les signes cliniques initiaux, qui sont observés chez 20 à 30% des patients, sont l’apparition d’une migraine avec aura débutant entre 20 et 40 ans. Les infarctus cérébraux (accidents vasculaires cérébraux ischémiques) sont observés chez 70 à 80% des patients avec un début généralement vers 50 ans. Il existe également des troubles cognitifs (difficultés de concentration et d’attention, perte de mémoire), plus ou moins importants. Ces difficultés surviennent très tôt dans le développement de la maladie mais ne deviennent significatives qu’à partir de 50 à 60 ans. Ces difficultés cognitives peuvent conduire à une modification de la vie sociale et, finalement, à une démence quasi constante dans la phase terminale de la maladie, associée à des difficultés de marche et d’équilibre. Dans 10 à 20% des cas, il existe également des troubles psychiatriques et, chez 5 à 10% des patients, des crises d’épilepsie.
Les migraines avec aura (c’est-à-dire les migraines accompagnées de signes neurologiques) sont rapportées par un patient sur quatre.La fréquence des migraines est extrêmement variable, allant de deux fois par semaine à une tous les 3 ou 4 ans. Les symptômes de l’aura sont, par ordre de fréquence, visuels, sensoriels, aphasiques ou moteurs. L’aura visuelle se manifeste sous diverses formes, le plus souvent sous la forme d’un scotome scintillant et moins souvent sous la forme d’un trouble de la vision ou d’une hémianopsie latérale homonyme. Les troubles de la parole au cours des crises de migraine avec aura se résument souvent à des difficultés d’expression, avec une fluidité verbale réduite.
Plus de la moitié des patients souffrent de migraine avec aura atypique c’est-à-dire de migraines à survenue brutale avec aura, � migraine � basilaire ou � migraine � hémiplégique. Dans quelques cas, les migraines peuvent être extrêmement sévères, comme celles observées dans la migraine hémiplégique familiale. Elles produisent des épisodes de confusion, de manque de vigilance, de coma et d’hyperthermie (pouvant durer plusieurs heures ou plusieurs jours).
Quelque 70 % à 85 % des patients rapportent la survenue d’un événement ischémique qui peut être une déficience neurologiqued’apparition soudaine se résolvant en moins de 24 heures (AIT accident ischémique transitoire) ou une déficience neurologique permanente. Dans la plupart des cas, ces signes traduisent un accident vasculaire cérébral mineur se traduisant par des signes classiques (syndrome lacunaire dû à l’occlusion d’une petite artère : déficit sensitif pur, déficit moteur pur, ou déficit sensitivo-moteur d’un côté du corps ou hermiparésie ataxique). Ces infarctus cérébraux peuvent survenir en l’absence de tout facteur de risque vasculaire habituel (hypertension artérielle, diabète ou hypercholestérolémie).
Les troubles de l’humeur sont observés chez un patient sur cinq. Ils peuvent être précoces (jusqu’à 10% des patients), parfois inuaguraux et conduire à une erreur ou un retard de diagnostic. Certains patients décrivent des symptômes de dépression sévère évoquant une mélancolie, alternant, dans quelques cas, avec des épisodes de manie (ce qui peut conduire au diagnostic présumé de trouble bipolaire). L’apathie (perte de motivation) est un signe fréquent de la maladie, en fonction de la localisation des lésions cérébrales. Elle n’est pas toujours secondaire à une dépression.
Les troubles cognitifs (difficultés des fonctions exécutives, de l’attention et de la mémoire) sont extrêmement fréquents mais de sévérité variable au cours de la maladie. L’altération des fonctions exécutives (planification, anticipation, ajustement, autocorrection et flexibilité mentale) est le symptôme le plus précoce et le plus fréquemment observé et elle peut être presque imperceptible pendant de nombreuses années. L’atteinte des fonctions exécutives est fréquemment associée à des troubles de l’attention et de la concentration. Progressivement, avec l’âge, le déclin s’accentue avec l’apparition d’une apathie, souvent la caractéristique la plus observable, et de déficiences des fonctions motrices (tâches telles que le dessin ou l’écriture réalisées à l’aide de ressources externes), évoquant une atteinte cérébrale diffuse. Cependant, il existe très rarement une aphasie (difficultés de langage), une apraxie (difficultés de comportement volontaire) ou une agnosie (difficulté de reconnaissance des objets, des personnes ou des lieux avec des difficultés visuelles) sévères, toutes caractéristiques fréquemment observées dans la maladie d’Alzheimer. La mémoire sémantique (liée aux connaissances) et la reconnaissance sont souvent maintenues. Le déclin cognitif apparaît généralement de manière progressive, souvent en l’absence de tout événement ischémique. Cette évolution peut donc faire penser à une maladie dégénérative. Parfois, le patient présente une aggravation soudaine, par paliers.
La démence (difficultés cognitives qui affectent la vie quotidienne du patient et entraînent une perte d’autonomie) est observée chez un tiers des patients, surtout après 60 ans. Sa fréquence augmente avec l’âge et environ 60% des patients de plus de 60 ans sont atteints de démence. Elle est souvent associée à d’autres signes de gravité de la maladie, par exemple une difficulté à marcher, une incontinence urinaire et, parfois, une paralysie pseudo-bulbaire (déglutition difficile, rires ou pleurs spasmodiques).
Evolution clinique et pronostic
L’évolution typique de la maladie commence par l’apparition d’une migraine avec aura lorsque le patient a la trentaine, suivie d’accidents ischémiques cérébraux transitoires ou constitués une décennie plus tard et de l’apparition progressive de troubles cognitifs, de troubles de l’équilibre et de la marche à l’approche de la soixantaine. La perte d’autonomie avec handicaps moteurs et cognitifs est fréquente après 60 ans (Figure 1)
Ce profil n’est pas constant en raison d’une variabilité importante de l’évolution de la maladie, parfois entre plusieurs membres d’une même famille (c’est-à-dire ayant la même anomalie génétique). Dans certains cas, la maladie peut produire un handicap précoce à l’âge de 40 ans.A l’inverse, dans d’autres cas, les premiers signes de la maladie peuvent ne pas apparaître avant l’âge de 70 ans.
Figure1 : Un résumé de l’histoire naturelle de la maladie
Diagnostic –
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est essentielle pour le diagnostic de cette maladie. Des signaux IRM anormaux (anomalies dans la substance blanche du cerveau) sont parfois détectés avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Ces anomalies apparaissent entre 20 et 35 ans et peuvent donc rester inconstantes dans cette tranche d’âge. En revanche, après 35 ans, tous les porteurs du gène muté présentent des anomalies IRM évocatrices de la maladie, qu’ils aient ou non des symptômes. L’absence totale d’anomalies IRM après 35 ans doit faire douter du diagnostic.
Plusieurs types d’anomalies peuvent être observés (figure 2).
Figure 2 : Illustration des anomalies IRM détectées sur les séquences suivantes : FLAIR (A), T1 (B) et écho de gradient (C)
Les hypersignaux de la matière blanche (A)sont constants lorsque les principaux symptômes de la maladie sont présents. Ils sont observés sur les séquences pondérées en T2 qui montrent des zones hyperintenses étendues au sein de la substance blanche du cerveau associées à des anomalies plus focales au sein des noyaux gris profonds, du thalamus et du tronc cérébral. L’étendue des hypersignaux de la substance blanche est variable et augmente avec l’âge. Chez les patients de moins de 40 ans, les anomalies de signal sont généralement punctiformes ou nodulaires et sont réparties de manière symétrique. Progressivement, à mesure que la maladie se développe, les hypersignaux deviennent confluents et s’étendent à l’ensemble de la substance blanche. La présence de ces anomalies de signal dans les lobes temporaux antérieurs (plus de 2 patients sur 3) est très importante du point de vue du diagnostic en raison de leur grande spécificité. Elles ne sont généralement pas observées dans les artériopathies cérébrales causées par l’hypertension ou le diabète.
Les infarctus lacunaires (B) sont détectés sur les images pondérées en T1 sous la forme de zones limitées avec un signal hypointense. Ils sont punctiformes ou plus larges selon la cavité se formant de manière secondaire après un infarctus mineur. Ces lésions sont observées chez environ deux patients sur trois présentant des anomalies de la substance blanche du cerveau. Elles sont présentes au sein de la substance blanche, des noyaux gris profonds et du tronc cérébral. Le volume total de ces lésions est fortement corrélé à la sévérité clinique de la maladie.
Les micro-saignements (C) sont observés chez un patient sur trois, en moyenne, en utilisant des séquences d’écho de gradient ou (séquences T2*) car elles sont très sensibles à l’accumulation de sous-produits de l’hémoglobine dans le tissu cérébral. Les saignements ne produisent généralement pas de signes spécifiques mais leur présence semble, dans la plupart des cas, être associée à une plus grande atteinte de la paroi vasculaire et à une plus grande sévérité de la maladie.
Diagnostic
CADASIL est une maladie familiale héréditaire. Le mode de transmission est autosomique dominant (retrouvé avec la même fréquence chez les patients masculins et féminins, 50% des enfants nés d’une personne atteinte de la maladie présentent l’anomalie génétique) (Figure 3).
Figure 3 : Arbre généalogique montrant la transmission autosomique dominante et les résultats de l’IRM.
Le diagnostic doit être évoqué avec les patients qui présentent des lésions symétriques de la substance blanche du cerveau et une histoire clinique de migraine avec aura, d’AIT ou d’infarctus cérébral, d’alternances d’humeur ou de difficultés cognitives d’origine inexpliquée.
Il est essentiel d’interroger les patients et de rechercher des antécédents cliniques chez les autres membres de la famille évocateurs de la maladie. Des antécédents de sclérose en plaques (un diagnostic erroné de sclérose en plaques est parfois posé chez des patients jeunes après un premier événement clinique), d’événements vasculaires cérébraux ou de démence d’apparition progressive avec déficit moteur chez les proches doivent orienter vers une histoire familiale de maladie des petits vaisseaux cérébraux. Cependant, l’absence totale d’antécédents familiaux ne doit pas faire écarter le diagnostic en raison de la possibilité d’une nouvelle mutation du gène responsable, à l’origine de nouveaux cas sporadiques.
La présence sur une IRM montrant un hypersignal T2 ou FLAIR, avec une distribution symétrique dans la substance blanche cérébrale, en particulier dans les lobes temporaux antérieurs augmente la probabilité du diagnostic (CADASIL) en raison de la nature spécifique de ces signes.
La recherche d’autres causes d’atteinte des petites artères cérébrales (bilan sanguin standard, recherche d’un syndrome inflammatoire, recherche de facteurs de risque vasculaire avec des tests d’hypercholestérolémie, d’homocystéinémie ou de glycémie à jeun, ou des examens échographiques des artères cervicales et intracrâniennes) est généralement négative.
Si le diagnostic est fortement suspecté, une angiographie conventionnelle doit être évitée en raison du risque de symptômes neurologiques sévères (céphalées sévères, migraine avec aura marquée) qui peuvent, dans certains cas, être graves. Cet examen est généralement normal, même s’il peut parfois montrer un rétrécissement des petites artères. Une IRM est préférable si l’on cherche à étudier l’état des artères moyennes et grandes.
Pour confirmer le diagnostic, un test génétique doit toujours être réalisé. Le gène impliqué est le gène Notch3, situé sur le bras court du chromosome 19. Il est composé de 33 exons dont 23 exons (2 à 24) qui codent pour des motifs de type EFG avec six résidus cystéine. A ce jour, toutes les mutations responsables de la maladie ont été localisées dans ces exons (exons 2 à 24). Les mutations sont très stéréotypées et conduisent toutes à l’ajout ou à la perte d’une cystéine dans l’un des motifs de type EGF. La présence d’une mutation de ce type confirme sans aucun doute le diagnostic de la maladie. Au sein de la population française, la mutation se situe dans les exons 3 ou 4 du gène Notch3 dans 70% des cas alors que dans 90% à 95% des cas, la mutation est située dans l’un des 12 exons suivants : 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 ou 20. En l’absence de mutation connue dans la famille du patient, on teste d’abord les exons 3 et 4 (sensibilité de 70%), puis les exons 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 ou 20 (sensibilité de 95%). S’il existe des indices très forts en faveur du diagnostic (d’où l’importance d’envoyer les données cliniques et l’IRM) et si l’analyse précédente a été négative, le dépistage peut être étendu aux derniers exons mutés du gène chez un très petit nombre de patients CADASIL. La sensibilité du dépistage des 23 exons codant pour les zones EGF dans le gène Notch3 est estimée à près de 100 %.
Le diagnostic peut rarement être posé par une biopsie cutanée (punch biopsy) qui montre l’état des petits vaisseaux. Deux approches sont possibles – une étude des vaisseaux au microscope électronique montrant l’accumulation caractéristique de la maladie au sein de la paroi des petits vaisseaux, appelée GOM (granula osmiophilic material), ou une étude utilisant un anticorps anti-Notch3 qui, au microscope, met en évidence l’accumulation de la protéine Notch3 au sein de la paroi vasculaire. Ces deux méthodes sont très sensibles mais techniquement assez difficiles à utiliser. Actuellement, ces tests sont réalisés de moins en moins fréquemment car les tests moléculaires sont devenus plus faciles.
Le diagnostic génétique est possible avant l’apparition des symptômes de la maladie, chez les autres membres d’une famille atteinte. Cependant, les tests génétiques ne sont réalisés que sur des sujets sains, sans signes cliniques de la maladie, n’ayant pas subi de test antérieur, dans le cadre d’une consultation multidisciplinaire spécialisée. Après un bilan neurologique (neurologue), une évaluation psychologique (entretien avec un psychologue) et une consultation génétique (généticien), la demande du patient est évaluée conjointement par tous les praticiens et un délai de réflexion de plusieurs semaines est proposé avant toute prise de sang. Le patient peut demander à ne pas être informé des résultats du test tout au long de la procédure, jusqu’à ce que les résultats définitifs soient prêts. Un suivi clinique et psychologique est toujours proposé une fois les résultats donnés.
Aucun test génétique n’est actuellement réalisé sur des mineurs ne présentant aucun symptôme.
Etiologie/pathophysiologie
Les symptômes de la maladie sont principalement produits par les lésions survenant au sein du cerveau au fur et à mesure de l’évolution de la maladie. Les lésions observées dans la substance blanche correspondent à une démyélinisation (perte des gaines myéliniques qui sont fabriquées par les oligodendrocytes de la substance blanche) et à une perte des axones des neurones du cerveau. Ces lésions sont associées à des infarctus mineurs survenant principalement dans les profondeurs du cerveau à la suite d’une interruption de la circulation sanguine dans une zone alimentée par une petite artère. Les infarctus peuvent laisser une petite cavité ou un trou appelé � lacune �. Des traces de minuscules hémorragies peuvent également être visibles chez un tiers des patients. Les dernières études d’imagerie cérébrale montrent que c’est principalement l’accumulation d’infarctus mineurs dans le cerveau qui explique la sévérité de la maladie au cours de CADASIL.
Les lésions de la substance blanche et les infarctus profonds sont dus à une diminution de la perfusion cérébrale. Une diminution du débit sanguin cérébral a été observée au sein de la substance blanche et parfois, de manière plus diffuse, dans le cerveau des patients. La réduction permanente de l’apport sanguin (et donc de l’oxygène fourni par les globules rouges) semblerait s’accentuer au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, ce qui explique l’accumulation progressive des lésions cérébrales et l’acuité croissante des symptômes.
CADASIL est une maladie qui affecte principalement les parois des petites artères (artérioles)du cerveau et d’autres organes. Dans de nombreux cas, les parois des artères s’épaississent ; dans certains cas, elles deviennent fibreuses. Les cellules musculaires lisses de la couche centrale de la paroi du vaisseau (média) sont anormales ou disparaissent progressivement. Autour d’elles, on trouve une substance granuleuse appelée GOM (granular osmiophilic material), typique de la maladie et visible au microscope électronique. L’origine exacte des dépôts de GOM est actuellement inconnue. Des travaux récents ont montré qu’une partie du gène Notch3, qui est un récepteur à la surface des membranes des cellules musculaires lisses, s’accumule près du GOM dans les parois des vaisseaux. Des recherches récentes sur des sujets humains et des souris présentant l’anomalie génétique ont montré que la paroi des petites artères ne se contractait ou ne se dilatait pas normalement. Il se peut que le rétrécissement de certains vaisseaux, en plus de cette réaction anormale, produise la perte de perfusion observée chez les patients CADASIL.
Nous ne savons pas encore pourquoi les mutations du gène Notch3, qui conduisent à une anomalie du récepteur Notch3 de la cellule musculaire lisse du vaisseau sanguin, entraînent également une accumulation de protéines, l’apparition de la GOM et la dégénérescence des cellules musculaires lisses de la paroi du vaisseau. Le rôle important joué par le gène Notch3 dans le développement des petites artères a cependant été clairement démontré.
Traitement
Aucun traitement préventif spécifique de cette maladie n’est connu à ce jour chez les patients CADASIL. En raison de la survenue d’infarctus cérébraux, l’aspirine est traditionnellement utilisée en prévention secondaire mais le bénéfice de ce traitement lorsque la maladie est déjà présente n’a pas été démontré. La survenue possible d’hémorragies intracrâniennes, bien que rare, suggère que l’utilisation d’anticoagulants serait, en revanche, risquée.
Pour la migraine avec aura, les vasoconstricteurs ne sont pas recommandés en raison du risque théorique de réduction du débit sanguin cérébral chez des patients en état hémodynamique précaire avec diminution du débit sanguin cérébral. Les AINS et les analgésiques sont donc recommandés comme traitement de première intention de la migraine.
L’utilité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase a récemment été évaluée comme moyen d’aider les patients présentant des difficultés cognitives. Cette étude n’a pas trouvé d’effet significatif du traitement par le donépézil sur la cognition évaluée par la mesure d’efficacité primaire, mais des améliorations ont été notées sur plusieurs mesures de la fonction exécutive.
Tous les traitements hypotenseurs (neuroleptiques, anti-hypertenseurs) doivent être utilisés avec précaution en raison du risque possible de diminution du débit sanguin cérébral chez les patients dont la perfusion cérébrale est réduite.
En revanche, la kinésithérapie est essentielle et doit être largement prescrite en cas de signes moteurs et de difficultés de marche et d’équilibre, notamment après un AVC. L’orthophonie est prescrite pour améliorer les capacités de communication et de langage lorsque cela est nécessaire.
Le soutien psychologique est crucial à chaque stade de la maladie, tant pour le patient que pour la famille et les soignants. Il doit comprendre des moyens de faire face aux conséquences psychologiques résultant du déficit neurologique, une évaluation des troubles psychologiques directement liés à la maladie, des moyens de faire face aux conséquences du handicap au sein de la cellule familiale et un accompagnement psychologique en raison du caractère familial et héréditaire de la maladie.
Recherche
Les travaux de recherche actuels couvrent deux domaines :
1) sur le plan clinique, il est nécessaire de définir tous les paramètres cliniques et IRM nécessaires à la mise en place de tests thérapeutiques dans le futur pour une maladie rare qui se développe lentement, sur plusieurs décennies, et de mieux connaître les facteurs pronostiques et les facteurs qui pourraient expliquer les degrés de sévérité variables de cette maladie, 2) il est nécessaire de rechercher les mécanismes moléculaires qui conduisent de l’anomalie génétique du gène Notch3 aux lésions observées dans les parois des vaisseaux sanguins. Ces recherches sont menées à l’aide de modèles animaux de la maladie.