Une analyse basée sur plusieurs plateformes a permis d’identifier quatre principaux clusters de carcinome papillaire à cellules rénales (CCR). Le cluster C1 était principalement un RCC papillaire de type 1 et fortement associé à un gain des chromosomes 7 et 17, à une mutation MET et à un stade précoce de développement de la tumeur. Le cluster C2a était principalement composé de RCC papillaires de type 2 à un stade précoce, tandis que le cluster C2b était constitué exclusivement de RCC papillaires de type 2 et non classifiés et était associé à un stade tumoral plus élevé et à la mutation des gènes SETD2, PBRM1 et BAP1. Le groupe C2c se composait exclusivement de cancers papillaires de type 2 et non classés et présentait le phénotype du méthylateur d’îlots CpG (CIMP). La meilleure survie était associée aux groupes C1 et C2a, tandis que les patients présentant des tumeurs du groupe C2b avaient une survie plus faible. Le cluster C2c était associé à la pire survie.
Le carcinome à cellules rénales (CCR), la forme la plus courante de cancer du rein chez l’adulte, n’est pas une maladie unique mais plutôt une collection de différents types de tumeurs dirigées par des changements génétiques distincts qui surviennent dans le même tissu. Le CCR papillaire représente 15 à 20 % des diagnostics de CCR et peut se manifester sous la forme d’une tumeur agressive et solitaire ou de multiples tumeurs à croissance lente.
Le CCR papillaire lui-même comporte deux sous-types principaux, le type 1 et le type 2, qui se distinguent sur le plan histologique. On sait actuellement peu de choses sur la base génétique du RCC papillaire non héréditaire et les patients reçoivent un traitement simplement basé sur le stade de la maladie. Si la maladie est détectée à un stade précoce, elle peut généralement être guérie par voie chirurgicale. En revanche, il n’existe aucune forme de traitement efficace en cas de maladie avancée. Afin de mieux comprendre ce type de tumeur rénale complexe, W. Marston Linehan, M.D., chef de la branche d’oncologie urologique du RCC, et de nombreux collègues du réseau de recherche The Cancer Genome Atlas ont effectué une analyse génomique approfondie de 161 tumeurs papillaires du CCR dans une étude publiée dans le New England Journal of Medicine en novembre 2015.
Sur la base de l’histologie des tumeurs, les chercheurs ont identifié 75 tumeurs de type 1, 60 tumeurs de type 2 et 26 tumeurs qui ne pouvaient pas être catégorisées comme type 1 ou type 2. La plupart des tumeurs de type 1 étaient localisées (stade I), tandis que les tumeurs de type 2 étaient plus fréquemment avancées ou métastatiques (stade III ou IV), un résultat cohérent avec les études précédentes. L’analyse des altérations chromosomiques a révélé trois sous-groupes.
Un groupe, composé principalement de tumeurs de type 1 et d’autres tumeurs de bas grade, présentait des gains chromosomiques, notamment des chromosomes 7 et 17. Les deux autres groupes comprenaient principalement des tumeurs de type 2. L’un présentait peu de modifications du nombre de copies du génome, tandis que l’autre présentait de multiples pertes chromosomiques et était associé à une plus faible survie des patients.
Les chercheurs ont ensuite séquencé les régions exprimées des génomes dans 157 des tumeurs afin d’identifier les mutations potentielles. Les gènes significativement mutés comprenaient MET, SETD2, NF2, KDM6A et SMARCB1, qui étaient altérés dans 24 % des tumeurs. L’évaluation des gènes précédemment associés au cancer a révélé six autres gènes significativement mutés, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 et TP53, ce qui a porté à 36 % le nombre de tumeurs présentant des altérations. Plusieurs des gènes identifiés sont des composants de voies bien connues associées au cancer, notamment la voie de signalisation de Hippo, le complexe SWI/SNF et les complexes de modification de la chromatine, et étaient mutés dans les tumeurs de type 1 et de type 2. Ils ont également identifié des fusions de gènes impliquant TFE3 et TFEB, qui étaient précédemment associés au CCR papillaire.
Lorsqu’ils ont examiné les changements en fonction du sous-type de CCR papillaire, les scientifiques ont trouvé plusieurs altérations spécifiques à chacun. Par exemple, la majorité des mutations MET ont été identifiées dans les tumeurs de type 1. Cela comprenait l’expression d’un autre transcrit ARN de MET qui pourrait entraîner une activation indépendante du ligand de MET. En revanche, les altérations de CDKN2A, dues à la perte du chromosome 9p21, ainsi que les mutations de SETD2, BAP1 et PBRM1 étaient associées aux tumeurs de type 2. Les chercheurs ont également identifié de nombreux loci présentant une méthylation somatique accrue de l’ADN dans neuf tumeurs, alors qu’ils n’étaient pas méthylés dans les tissus sains appariés, ce qu’ils ont appelé un phénotype méthylateur d’îlot CpG (CIMP). Huit de ces tumeurs étaient de type 2 et les patients présentant des tumeurs associées au CIMP étaient plus jeunes au moment du diagnostic et avaient une chance de survie significativement plus faible.
En combinant les analyses des modifications du nombre de copies, de la méthylation de l’ADN, des niveaux d’ARN messager et de microARN, et de l’expression des protéines, les chercheurs ont identifié quatre clusters de tumeurs. Le cluster C1 était enrichi en tumeurs de type 1 et était associé à un gain du chromosome 7, à une mutation MET et à un stade précoce de développement de la tumeur. Le cluster C2a était constitué principalement de tumeurs de type 2 mais était également associé à un stade précoce de développement de la tumeur ainsi qu’à un schéma de méthylation de l’ADN, appelé cluster 2. Le groupe de tumeurs C2b se composait exclusivement de CCR papillaires de type 2 et non classifiés et était associé à un développement tumoral avancé, à une mutation de SETD2 et à un deuxième schéma de méthylation, appelé cluster 1. Enfin, les CCR papillaires associés à CIMP constituaient le cluster C2c. Une caractéristique distinctive des tumeurs de type 2 qui est ressortie de l’analyse combinée est l’expression accrue de la voie NRF2-élément de réponse antioxydant (ARE), ce qui est illustré par l’expression du gène NRF2-ARE bien connu, NQO1. L’expression de NQO1 était la plus faible dans les tumeurs du cluster C1, intermédiaire dans les tumeurs des clusters C2a et C2b, et la plus élevée dans les tumeurs du cluster C2c. De manière intéressante, l’augmentation de l’expression de NQO1 était associée à une diminution de la survie.
Les scientifiques ont noté que certaines tumeurs ne présentaient pas de mutations cancérigènes évidentes. L’évaluation manuelle a révélé des mutations dans des gènes connus associés au cancer, notamment PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 et les familles MLL et ARID, dans 27 % des tumeurs. La majorité des 37 tumeurs restantes étaient de type 1 et présentaient un gain du chromosome 7, qui est observé dans un certain nombre d’autres types de tumeurs, et qui pourrait être un événement moteur, puisqu’il est associé à une expression accrue de MET. Cependant, des gènes supplémentaires sur le chromosome 7, y compris l’EGFR, empêchent l’identification définitive du gène conducteur spécifique dans ces tumeurs.
Ensemble, les analyses effectuées par les chercheurs ont révélé que le CCR papillaire de type 1 et de type 2 sont deux maladies distinctes et que le type 2 peut être encore stratifié en trois sous-groupes. Cette classification améliorée du RCC papillaire peut conduire au développement de thérapies plus spécifiques et ciblées, ainsi qu’à une meilleure gestion de la maladie et à une meilleure conception des essais cliniques.
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Le carcinome rénal papillaire
Le carcinome rénal papillaire – Mon réseau de tumeurs rares chez l’enfant et l’adulte
Le carcinome rénal papillaire héréditaire
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