Résultats génétiques
Tableau 1.
Tableau 1. Mutations PANK2 identifiées chez les patients atteints de neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase.
Des mutations PANK2 ont été trouvées dans 66 des 98 familles de patients atteints du syndrome de Hallervorden-Spatz (tableau 1). Sur 49 familles dont les membres présentaient une maladie classique, tous avaient des mutations dans PANK2. Sur les 49 familles dont les membres présentaient une maladie atypique, des mutations ont été trouvées dans 17 d’entre elles (35 %). Des mutations nulles ont été trouvées dans 36 des 92 allèles chez les patients atteints de la maladie classique, mais dans seulement 2 des 31 allèles chez les patients atteints de la maladie atypique. Tous les patients présentant deux allèles nuls avaient la forme classique de la maladie.
Deux mutations PANK2, toutes deux des mutations faux-sens, représentaient un tiers des allèles de la maladie. G411R constituait 31 allèles liés à la maladie dans 27 familles, et T418M est apparu 10 fois dans 6 familles. G411R a été observé sur un fond d’haplotype partagé dérivé de marqueurs qui s’étendaient sur 1 cM et flanquaient PANK2, ce qui indique un effet fondateur pour cette mutation (données non présentées). La majorité (81 %) des 27 familles présentant la mutation G411R étaient d’origine européenne. Aucun de ces changements de séquence n’a été observé sur l’un des plus de 100 chromosomes témoins.
Une caractéristique intrigante de la mutation G411R est que dans six familles portant cette mutation (quatre avec une maladie classique et deux avec une maladie atypique), aucune mutation n’a été détectée sur l’autre chromosome. Les familles avec une seule mutation identifiée ne se distinguaient pas de celles avec deux mutations. Avec notre stratégie actuelle, certaines mutations seraient indétectables (par exemple, les mutations des promoteurs). Cependant, sur les neuf familles présentant un seul allèle mutant, six avaient un allèle avec une mutation G411R. Cette observation est frappante car des mutations dans les deux allèles ont été détectées dans presque toutes les familles, et elle suggère que G411R pourrait être semi-dominant, avec un seul allèle suffisant pour causer la maladie dans certains contextes génétiques. Contrairement à cette hypothèse, aucun phénotype de la maladie n’a été observé chez les parents porteurs hétérozygotes G411R des personnes affectées. L’exposition environnementale ou les effets modificateurs d’autres gènes, y compris ceux des enzymes en aval de la voie de synthèse du coenzyme A, pourraient également jouer un rôle dans la pathogenèse de la maladie, de concert avec l’allèle G411R.
Résultats cliniques
Sur la base des informations cliniques existantes, les 123 patients qui ont été étudiés n’étaient pas différents des 63 qui ont été exclus en raison d’informations cliniques insuffisantes. Les informations sur chaque caractéristique clinique n’étaient pas disponibles pour chaque patient inclus dans notre cohorte d’étude.
Les caractéristiques cliniques de notre cohorte de 66 patients porteurs d’une mutation PANK2 et présentant une maladie classique étaient remarquablement homogènes. La neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase se présentait généralement avant l’âge de 6 ans (dans 88 % des cas), avec un âge moyen (±SD) au début de la maladie de 3,4±3,0 ans (plage de 0,5 à 12). Les symptômes les plus fréquents étaient les troubles de la marche ou de la posture, qui sont apparus chez 40 des 51 patients pour lesquels des informations étaient disponibles (78 %). Ces symptômes étaient beaucoup moins fréquents chez les patients qui présentaient la forme à déclenchement tardif de la maladie ou qui ne présentaient pas de mutations PANK2 (P<0,001).
Les caractéristiques neurologiques prédominantes étaient extrapyramidales et comprenaient la dystonie, la dysarthrie, la rigidité et la choréoathétose (51 des 52 patients ). La dystonie était une manifestation précoce presque constante (45 des 52 patients ). La dystonie précoce concernait souvent la musculature crânienne et des membres, la dystonie axiale prédominant par la suite. L’atteinte des voies corticospinales, avec spasticité, hyperréflexie et signes d’extension des orteils, était fréquente (13 patients sur 52), tout comme le déclin cognitif (15 patients sur 52). Les crises d’épilepsie n’ont été signalées chez aucun patient atteint de la maladie classique. Quarante-cinq des 66 patients atteints de la maladie classique (68 %) présentaient des signes cliniques ou électrorétinographiques de rétinopathie. L’atrophie optique était peu fréquente, ne se produisant que chez 2 des 66 patients (3 %). Une acanthocytose a été signalée chez 8 % des patients atteints de la maladie classique. Comme l’acanthocytose n’est pas recherchée de façon systématique, sa véritable prévalence parmi les patients atteints de neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase reste incertaine. Nous avons observé que la neurodégénérescence classique associée à la pantothénate kinase évoluait à un rythme non uniforme, avec des périodes de détérioration marquée, durant souvent un à deux mois, entrecoupées de périodes plus longues de stabilité clinique. La majorité des patients atteints de neurodégénérescence classique associée à la pantothénate kinase (85 %) sont devenus non ambulatoires dans les 15 ans suivant le début de la maladie.
Les caractéristiques cliniques des 23 patients atteints du syndrome de Hallervorden-Spatz atypique et de mutations PANK2 étaient hétérogènes. Ces patients étaient significativement plus âgés au début de la maladie que les patients atteints de la maladie classique (13,7±5,9 ans contre 3,4±3,0 ans , P<0,001). Dans de rares cas, ces patients présentaient des problèmes non spécifiques très précoces (3 des 20 patients pour lesquels des informations étaient disponibles ), y compris un retard de développement (2 des 20 patients ). Des anomalies extrapyramidales se sont développées chez 16 des 22 patients atteints de la maladie atypique (73 %), mais la dystonie et la rigidité étaient généralement moins graves et d’évolution plus lente que chez les patients atteints de la maladie classique. La plupart de ces patients (14 sur 22) ont continué à être capables de marcher à l’âge adulte, mais chez beaucoup d’entre eux, la maladie a fini par évoluer vers la perte de l’autonomie. La spasticité, l’hyperréflexie et d’autres signes d’atteinte du tractus corticospinal étaient fréquents (3 patients sur 17) et progressifs, limitant finalement la déambulation. Un gel a été signalé chez 3 des 20 patients atteints d’une maladie atypique (15 %). Les signes cliniques de rétinopathie ou d’atrophie optique étaient beaucoup moins fréquents que chez les patients atteints de la maladie classique (3 des 15 patients , P<0,001).
Un résultat inattendu a été que chez 9 des 23 patients atteints de neurodégénérescence atypique associée à la pantothénate kinase (39 %), les difficultés d’élocution, y compris la palilalie (répétition de mots ou de phrases) et la dysarthrie, étaient soit la seule caractéristique présentée, soit une partie de la maladie précoce. En revanche, aucun patient atteint d’une neurodégénérescence classique associée à la pantothénate kinase ne présentait un trouble de la parole (bien que la dysarthrie se soit développée plus tard chez 16 de ces patients). Les symptômes psychiatriques accompagnés d’un déclin cognitif, rappelant la démence frontotemporale, étaient importants chez les patients atteints de neurodégénérescence atypique associée à la pantothénate kinase (6 des 18 patients pour lesquels des informations étaient disponibles ) et rares chez les patients atteints de neurodégénérescence classique associée à la pantothénate kinase ; ces symptômes comprenaient des changements de personnalité avec impulsivité et accès de violence, dépression et labilité émotionnelle.
En outre, la comparaison clinique entre les patients avec un diagnostic de syndrome de Hallervorden-Spatz atypique qui avaient une mutation PANK2 et ceux qui n’en avaient pas. Parmi les patients pour lesquels les symptômes de présentation ont été notés dans les dossiers médicaux, 6 des 18 patients atteints de la maladie atypique et présentant des mutations PANK2 ont présenté des difficultés d’élocution, alors qu’aucun des 17 patients atteints de la maladie atypique et ne présentant pas de mutations PANK2 n’avait cette présentation (P<0,05). Des symptômes psychiatriques sont apparus chez 6 des 18 patients présentant une maladie atypique et des mutations PANK2, mais chez aucun patient présentant une maladie atypique sans mutations PANK2 (P<0,05). Autrement, les patients sans mutations PANK2 étaient similaires à ceux présentant des mutations : ils présentaient généralement un dysfonctionnement des voies extrapyramidales et corticospinales ; leur âge moyen au début de la maladie était de 7,0±9,9 ans (plage de 0,5 à 38) ; et leurs antécédents familiaux indiquaient qu’ils avaient des frères et sœurs affectés ou que leurs cas étaient sporadiques, deux résultats compatibles avec une transmission autosomique récessive.
Résultats radiographiques
Figure 1.
Figure 1. Schémas sur l’imagerie par résonance magnétique cérébrale pondérée en T2.
L’image de gauche est celle d’un patient normal. L’image d’un patient présentant une mutation PANK2 et atteint du syndrome de Hallervorden-Spatz (au centre) montre une hypointensité (flèche épaisse) avec une région centrale d’hyperintensité (flèche fine) dans le globus pallidus médian (signe de l’œil du tigre). Dans l’image d’un patient sans mutation atteint du syndrome de Hallervorden-Spatz (à droite), seule une région d’hypointensité (flèche) est observée dans le globus pallidus médial.
Une corrélation frappante a été trouvée entre les résultats de l’IRM et la présence ou l’absence de mutations PANK2 chez les patients atteints du syndrome de Hallervorden-Spatz. Tous les examens IRM examinés chez 28 patients présentant des mutations PANK2 (24 avec une maladie classique et 4 avec une maladie atypique) ont montré des zones bilatérales d’hyperintensité dans une région d’hypointensité dans le globus pallidus médian sur les images pondérées en T2, un schéma connu sous le nom d' » œil du tigre « 9 (figure 1). De plus, les rapports d’IRM de 41 autres patients positifs pour la mutation (36 avec une maladie classique et 5 avec une maladie atypique) les décrivent en détail comme présentant ces changements spécifiques. En effet, aucun patient positif à la mutation PANK2 ne présentant pas le signe de l’œil du tigre n’a été trouvé.
Nous avons également constaté que la réciproque était vraie, c’est-à-dire que nous n’avons trouvé aucune preuve du motif de l’œil du tigre sur l’IRM chez aucun patient négatif à la mutation. Les films IRM de 16 patients négatifs pour la mutation ne montraient qu’une hypointensité dans le globus pallidus sur les images pondérées en T2 (figure 1). Dans ce groupe de patients, l’atrophie cérébelleuse et le dépôt de fer dans le noyau rouge et le noyau denté étaient des caractéristiques communes qui n’ont pas été observées chez les patients qui avaient une maladie classique ou chez ceux qui avaient une maladie atypique avec des mutations PANK2. Ainsi, le signe de l’œil du tigre est fortement corrélé aux mutations PANK2 (P<0,001).
Sur la base de cette corrélation, nous avons évalué la valeur de l’IRM cérébrale seule pour prédire le statut mutationnel. Dans un petit sous-groupe de patients symptomatiques atteints du syndrome de Hallervorden-Spatz qui n’ont pas été inclus dans notre étude en raison d’informations cliniques insuffisantes, nous avons identifié six patients uniquement par la présence du signe de l’œil du tigre et avons analysé leur ADN pour rechercher des mutations PANK2. Il s’est avéré que les six patients présentaient des mutations PANK2 sur les deux chromosomes, un résultat qui appuie davantage la corrélation entre la présence de ces mutations et le signe de l’œil du tigre.