Diagnostic et classification du diabète sucré

CLASSIFICATION DU DIABÈTE MELLITUS ET AUTRES CATEGORIES DE RÉGULATION DU GLUCOSE

L’attribution d’un type de diabète à un individu dépend souvent des circonstances présentes au moment du diagnostic, et de nombreux individus diabétiques ne rentrent pas facilement dans une seule classe. Par exemple, une personne atteinte de diabète sucré gestationnel (DSG) peut continuer à être hyperglycémique après l’accouchement et on peut déterminer qu’elle a, en fait, un diabète de type 2. Par ailleurs, une personne qui acquiert un diabète à cause de fortes doses de stéroïdes exogènes peut devenir normoglycémique après l’arrêt des glucocorticoïdes, mais peut ensuite développer un diabète plusieurs années plus tard après des épisodes récurrents de pancréatite. Un autre exemple serait celui d’une personne traitée par des thiazidiques qui développe un diabète des années plus tard. Comme les thiazidiques en eux-mêmes provoquent rarement une hyperglycémie sévère, ces personnes souffrent probablement d’un diabète de type 2 qui est exacerbé par le médicament. Ainsi, pour le clinicien et le patient, il est moins important d’étiqueter le type particulier de diabète que de comprendre la pathogenèse de l’hyperglycémie et de la traiter efficacement.

Diabète de type 1 (destruction des cellules β, entraînant généralement une carence absolue en insuline)

Diabète à médiation immunitaire.

Cette forme de diabète, qui ne représente que 5 à 10 % des diabétiques, auparavant englobée par les termes diabète insulinodépendant, diabète de type I ou diabète juvénile, résulte d’une destruction auto-immune à médiation cellulaire des cellules β du pancréas. Les marqueurs de la destruction immunitaire de la cellule β comprennent les auto-anticorps des cellules des îlots de Langerhans, les auto-anticorps contre l’insuline, les auto-anticorps contre l’acide glutamique décarboxylase (GAD65) et les auto-anticorps contre les tyrosines phosphatases IA-2 et IA-2β. Un et généralement plusieurs de ces auto-anticorps sont présents chez 85 à 90 % des individus lorsque l’hyperglycémie à jeun est initialement détectée. En outre, la maladie présente de fortes associations HLA, avec un lien avec les gènes DQA et DQB, et elle est influencée par les gènes DRB. Ces allèles HLA-DR/DQ peuvent être soit prédisposants, soit protecteurs.

Dans cette forme de diabète, le taux de destruction des cellules β est très variable, étant rapide chez certains individus (principalement les nourrissons et les enfants) et lent chez d’autres (principalement les adultes). Certains patients, en particulier les enfants et les adolescents, peuvent présenter une acidocétose comme première manifestation de la maladie. D’autres présentent une modeste hyperglycémie à jeun qui peut rapidement évoluer vers une hyperglycémie sévère et/ou une acidocétose en présence d’une infection ou d’un autre stress. D’autres encore, en particulier les adultes, peuvent conserver une fonction résiduelle des cellules β suffisante pour prévenir l’acidocétose pendant de nombreuses années ; ces personnes finissent par devenir dépendantes de l’insuline pour leur survie et sont à risque d’acidocétose. À ce dernier stade de la maladie, la sécrétion d’insuline est faible ou nulle, comme en témoignent les taux faibles ou indétectables de peptide C plasmatique. Le diabète à médiation immunitaire survient fréquemment dans l’enfance et l’adolescence, mais il peut survenir à tout âge, même dans les 8e et 9e décennies de la vie.

La destruction auto-immune des cellules β a de multiples prédispositions génétiques et est également liée à des facteurs environnementaux encore mal définis. Bien que les patients soient rarement obèses lorsqu’ils présentent ce type de diabète, la présence d’une obésité n’est pas incompatible avec le diagnostic. Ces patients sont également sujets à d’autres troubles auto-immuns comme la maladie de Basedow, la thyroïdite de Hashimoto, la maladie d’Addison, le vitiligo, la sprue cœliaque, l’hépatite auto-immune, la myasthénie et l’anémie pernicieuse.

Diabète idiopathique.

Certaines formes de diabète de type 1 n’ont pas d’étiologies connues. Certains de ces patients présentent une insulinopénie permanente et sont sujets à l’acidocétose, mais ne présentent aucun signe d’auto-immunité. Bien que seule une minorité de patients atteints de diabète de type 1 appartiennent à cette catégorie, la plupart d’entre eux sont d’origine africaine ou asiatique. Les personnes atteintes de cette forme de diabète souffrent d’acidocétose épisodique et présentent des degrés variables de carence en insuline entre les épisodes. Cette forme de diabète est fortement héritée, ne présente pas de preuve immunologique d’auto-immunité des cellules β et n’est pas associée au système HLA. Une nécessité absolue de thérapie de remplacement de l’insuline chez les patients affectés peut aller et venir.

Diabète de type 2 (allant d’une résistance à l’insuline prédominante avec une carence relative en insuline à un défaut de sécrétion d’insuline prédominant avec une résistance à l’insuline)

Cette forme de diabète, qui représente ∼90-95% des diabétiques, était auparavant appelée diabète non insulino-dépendant, diabète de type II ou diabète de l’adulte, englobe les personnes qui présentent une résistance à l’insuline et généralement une carence relative (plutôt qu’absolue) en insuline. Au moins au début, et souvent tout au long de leur vie, ces personnes n’ont pas besoin de traitement à l’insuline pour survivre. Il existe probablement de nombreuses causes différentes de cette forme de diabète. Bien que les étiologies spécifiques ne soient pas connues, la destruction auto-immune des cellules β ne se produit pas, et les patients ne présentent aucune des autres causes de diabète énumérées ci-dessus ou ci-dessous.

La plupart des patients atteints de cette forme de diabète sont obèses, et l’obésité elle-même entraîne un certain degré de résistance à l’insuline. Les patients qui ne sont pas obèses selon les critères de poids traditionnels peuvent avoir un pourcentage accru de graisse corporelle distribuée principalement dans la région abdominale. L’acidocétose survient rarement spontanément dans ce type de diabète ; lorsqu’elle est observée, elle est généralement associée au stress d’une autre maladie, comme une infection. Cette forme de diabète n’est souvent pas diagnostiquée pendant de nombreuses années, car l’hyperglycémie se développe progressivement et, aux premiers stades, elle n’est souvent pas assez grave pour que le patient remarque l’un des symptômes classiques du diabète. Néanmoins, ces patients présentent un risque accru de développer des complications macrovasculaires et microvasculaires. Alors que les patients atteints de cette forme de diabète peuvent avoir des taux d’insuline qui semblent normaux ou élevés, on s’attend à ce que les taux de glucose sanguin plus élevés chez ces patients diabétiques entraînent des valeurs d’insuline encore plus élevées si la fonction de leurs cellules β était normale. Ainsi, la sécrétion d’insuline est défectueuse chez ces patients et insuffisante pour compenser la résistance à l’insuline. La résistance à l’insuline peut s’améliorer avec la réduction du poids et/ou le traitement pharmacologique de l’hyperglycémie, mais elle est rarement rétablie à la normale Le risque de développer cette forme de diabète augmente avec l’âge, l’obésité et le manque d’activité physique. Il est plus fréquent chez les femmes ayant déjà souffert d’un DG et chez les personnes souffrant d’hypertension ou de dyslipidémie, et sa fréquence varie selon les sous-groupes raciaux/ethniques. Il est souvent associé à une forte prédisposition génétique, plus que la forme auto-immune du diabète de type 1. Cependant, la génétique de cette forme de diabète est complexe et n’est pas clairement définie.

Autres types spécifiques de diabète

Défauts génétiques de la cellule β.

Plusieurs formes de diabète sont associées à des défauts monogénétiques de la fonction de la cellule β. Ces formes de diabète sont fréquemment caractérisées par l’apparition d’une hyperglycémie à un âge précoce (généralement avant 25 ans). Elles sont appelées diabète de la maturité chez les jeunes (MODY) et sont caractérisées par une altération de la sécrétion d’insuline avec des défauts minimes ou inexistants dans l’action de l’insuline. Ils sont hérités selon un modèle autosomique dominant. Des anomalies au niveau de six loci génétiques sur différents chromosomes ont été identifiées à ce jour. La forme la plus courante est associée à des mutations sur le chromosome 12 dans un facteur de transcription hépatique appelé facteur nucléaire hépatocytaire (HNF)-1α. Une deuxième forme est associée à des mutations du gène de la glucokinase sur le chromosome 7p et se traduit par une molécule de glucokinase défectueuse. La glucokinase convertit le glucose en glucose-6-phosphate, dont le métabolisme stimule à son tour la sécrétion d’insuline par la cellule β. Ainsi, la glucokinase sert de « capteur de glucose » pour la cellule β. En raison de défauts dans le gène de la glucokinase, des niveaux plasmatiques accrus de glucose sont nécessaires pour susciter des niveaux normaux de sécrétion d’insuline. Les formes moins courantes résultent de mutations dans d’autres facteurs de transcription, notamment HNF-4α, HNF-1β, le facteur promoteur de l’insuline (IPF)-1 et NeuroD1.

Des mutations ponctuelles dans l’ADN mitochondrial se sont avérées associées au diabète sucré et à la surdité.La mutation la plus courante se produit en position 3243 dans le gène de la leucine de l’ARNt, entraînant une transition de A à G. Une lésion identique se produit dans le syndrome MELAS (myopathie mitochondriale, encéphalopathie, acidose lactique et syndrome de type AVC) ; cependant, le diabète ne fait pas partie de ce syndrome, ce qui suggère des expressions phénotypiques différentes de cette lésion génétique.

Des anomalies génétiques qui entraînent l’incapacité de convertir la proinsuline en insuline ont été identifiées dans quelques familles, et ces traits sont hérités selon un modèle autosomique dominant. L’intolérance au glucose qui en résulte est légère. De même, la production de molécules d’insuline mutantes avec une altération de la liaison au récepteur qui en résulte a également été identifiée dans quelques familles et est associée à une hérédité autosomique et à un métabolisme du glucose seulement légèrement altéré ou même normal.

Défauts génétiques de l’action de l’insuline.

Il existe des causes inhabituelles de diabète qui résultent d’anomalies génétiquement déterminées de l’action de l’insuline. Les anomalies métaboliques associées aux mutations du récepteur de l’insuline peuvent aller d’une hyperinsulinémie et d’une hyperglycémie modeste à un diabète sévère. Certains individus présentant ces mutations peuvent avoir un acanthosis nigricans. Les femmes peuvent être virilisées et avoir des ovaires hypertrophiés et kystiques. Dans le passé, ce syndrome était appelé insulinorésistance de type A. Le leprechaunisme et le syndrome de Rabson-Mendenhall sont deux syndromes pédiatriques qui présentent des mutations dans le gène du récepteur de l’insuline avec des altérations ultérieures de la fonction du récepteur de l’insuline et une résistance extrême à l’insuline. Le premier présente des traits faciaux caractéristiques et est généralement fatal dans la petite enfance, tandis que le second est associé à des anomalies des dents et des ongles et à une hyperplasie de la glande pinéale.

Les altérations de la structure et de la fonction du récepteur de l’insuline ne peuvent pas être démontrées chez les patients atteints de diabète lipoatrophique insulino-résistant. On suppose donc que la ou les lésions doivent résider dans les voies de transduction du signal post-récepteur.

Maladies du pancréas exocrine.

Tout processus qui lèse de façon diffuse le pancréas peut provoquer un diabète. Les processus acquis comprennent la pancréatite, le traumatisme, l’infection, la pancréatectomie et le carcinome pancréatique. À l’exception de ceux causés par le cancer, les dommages au pancréas doivent être étendus pour que le diabète se produise ; les adrénocarcinomes qui n’impliquent qu’une petite partie du pancréas ont été associés au diabète. Cela implique un mécanisme autre que la simple réduction de la masse des cellules β. Si elles sont suffisamment étendues, la fibrose kystique et l’hémochromatose endommagent également les cellules β et altèrent la sécrétion d’insuline. La pancréatopathie fibrocalculique peut s’accompagner de douleurs abdominales irradiant dans le dos et de calcifications pancréatiques identifiées à l’examen radiographique. Une fibrose pancréatique et des calculs de calcium dans les canaux exocrines ont été retrouvés à l’autopsie.

Endocrinopathies.

Plusieurs hormones (par exemple, l’hormone de croissance, le cortisol, le glucagon, l’adrénaline) antagonisent l’action de l’insuline. Des quantités excessives de ces hormones (par exemple, acromégalie, syndrome de Cushing, glucagonome, phéochromocytome, respectivement) peuvent provoquer un diabète. Cela se produit généralement chez les individus présentant des défauts préexistants dans la sécrétion d’insuline, et l’hyperglycémie se résout généralement lorsque l’excès d’hormone est résolu.

L’hypokaliémie induite par le somatostatinome et l’aldostéronomie peut provoquer un diabète, au moins en partie, en inhibant la sécrétion d’insuline. L’hyperglycémie se résout généralement après une ablation réussie de la tumeur.

Diabète induit par des médicaments ou des produits chimiques.

De nombreux médicaments peuvent altérer la sécrétion d’insuline. Ces médicaments ne provoquent pas nécessairement le diabète par eux-mêmes, mais ils peuvent précipiter le diabète chez les personnes présentant une résistance à l’insuline. Dans ce cas, la classification n’est pas claire car la séquence ou l’importance relative du dysfonctionnement des cellules β et de la résistance à l’insuline est inconnue. Certaines toxines telles que le Vacor (une mort-aux-rats) et la pentamidine intraveineuse peuvent détruire de façon permanente les cellules β pancréatiques. De telles réactions médicamenteuses sont heureusement rares. Il existe également de nombreux médicaments et hormones qui peuvent entraver l’action de l’insuline. L’acide nicotinique et les glucocorticoïdes en sont des exemples. On a signalé que des patients recevant de l’α-interféron développaient un diabète associé à des anticorps contre les cellules des îlots de Langerhans et, dans certains cas, une grave carence en insuline. La liste présentée dans le tableau 1 n’est pas exhaustive, mais reflète les formes de diabète induites par des médicaments, des hormones ou des toxines les plus couramment reconnues.

Infections.

Certains virus ont été associés à la destruction des cellules β. Le diabète survient chez les patients atteints de rubéole congénitale, bien que la plupart de ces patients présentent des marqueurs HLA et immunitaires caractéristiques du diabète de type 1. En outre, le coxsackievirus B, le cytomégalovirus, l’adénovirus et les oreillons ont été impliqués dans l’induction de certains cas de la maladie.

Formes peu courantes de diabète à médiation immunitaire.

Dans cette catégorie, il y a deux conditions connues, et d’autres sont susceptibles de se produire. Le syndrome de l’homme raide est un trouble auto-immun du système nerveux central caractérisé par une raideur des muscles axiaux avec des spasmes douloureux. Les patients présentent généralement des titres élevés d’auto-anticorps anti-GAD, et environ un tiers d’entre eux développeront un diabète.

Les anticorps anti-récepteur de l’insuline peuvent provoquer un diabète en se liant au récepteur de l’insuline, bloquant ainsi la liaison de l’insuline à son récepteur dans les tissus cibles. Cependant, dans certains cas, ces anticorps peuvent agir comme un agoniste de l’insuline après s’être liés au récepteur et peuvent ainsi provoquer une hypoglycémie. On trouve parfois des anticorps anti-récepteur de l’insuline chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique et d’autres maladies auto-immunes. Comme dans d’autres états d’insulinorésistance extrême, les patients présentant des anticorps anti-récepteurs de l’insuline ont souvent un acanthosis nigricans. Dans le passé, ce syndrome était appelé insulinorésistance de type B.

Autres syndromes génétiques parfois associés au diabète.

Plusieurs syndromes génétiques s’accompagnent d’une incidence accrue de diabète sucré. Il s’agit notamment des anomalies chromosomiques du syndrome de Down, du syndrome de Klinefelter et du syndrome de Turner. Le syndrome de Wolfram est un trouble autosomique récessif caractérisé par un diabète insulinodéficitaire et l’absence de cellules β à l’autopsie. Les autres manifestations comprennent le diabète insipide, l’hypogonadisme, l’atrophie optique et la surdité neurale. D’autres syndromes sont énumérés dans le tableau 1.

Diabète gestationnel (DGM)

Le DGM est défini comme tout degré d’intolérance au glucose avec apparition ou première reconnaissance pendant la grossesse. Cette définition s’applique indépendamment du fait que l’insuline ou seulement une modification du régime alimentaire soit utilisée pour le traitement ou que la condition persiste après la grossesse. Elle n’exclut pas la possibilité qu’une intolérance au glucose non reconnue ait pu précéder ou commencer en même temps que la grossesse. Le DSG complique ∼4 % de toutes les grossesses aux États-Unis, ce qui entraîne ∼135 000 cas par an. La prévalence peut varier de 1 à 14% des grossesses, selon la population étudiée. Le DG représente près de 90 % de toutes les grossesses compliquées par un diabète.

La détérioration de la tolérance au glucose se produit normalement pendant la grossesse, en particulier au cours du 3ème trimestre.

Impaired glucose tolerance (IGT) et impaired fasting glucose (IFG)

Le comité d’experts (1,2) a reconnu un groupe intermédiaire de sujets dont la glycémie, bien que ne répondant pas aux critères du diabète, est néanmoins trop élevée pour être considérée comme normale. Ce groupe est défini comme ayant des niveaux de glucose plasmatique à jeun (FPG) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) mais <126 mg/dl (7,0 mmol/l) ou des valeurs sur 2 heures dans l’épreuve de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) de ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) mais <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Ainsi, les catégories de valeurs de FPG sont les suivantes :

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = glycémie normale à jeun;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (impaired fasting glucose);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = diagnostic provisoire de diabète (le diagnostic doit être confirmé, comme décrit ci-dessous).

Les catégories correspondantes lorsque l’HGPO est utilisée sont les suivantes :

• Glycémie 2-h postcharge <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = tolérance normale au glucose;

• Glycémie postcharge 2 h 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (intolérance au glucose);

• Glycémie postcharge 2 h ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = diagnostic provisoire de diabète (le diagnostic doit être confirmé, comme décrit ci-dessous).

Les patients présentant une IFG et/ou une IGT sont désormais qualifiés de « pré-diabète », ce qui indique le risque relativement élevé de développement du diabète chez ces patients. En l’absence de grossesse, l’IFG et l’IGT ne sont pas des entités cliniques à part entière mais plutôt des facteurs de risque de diabète futur ainsi que de maladies cardiovasculaires. Ils peuvent être observés comme des étapes intermédiaires dans l’un des processus pathologiques énumérés dans le tableau 1. L’IFG et l’IGT sont associés au syndrome métabolique, qui comprend l’obésité (en particulier l’obésité abdominale ou viscérale), la dyslipidémie de type triglycérides élevés et/ou faible taux de HDL, et l’hypertension. Il convient de mentionner que la thérapie nutritionnelle médicale visant à produire une perte de poids corporel de 5 à 10 %, l’exercice physique et certains agents pharmacologiques ont démontré de manière variable qu’ils empêchaient ou retardaient le développement du diabète chez les personnes atteintes d’IGT ; l’impact potentiel de ces interventions pour réduire le risque cardiovasculaire n’a pas été examiné à ce jour.

Notez que de nombreuses personnes atteintes d’IGT sont euglycémiques dans leur vie quotidienne. Les personnes atteintes d’IFG ou d’IGT peuvent avoir des taux d’hémoglobine glyquée normaux ou presque normaux. Les individus atteints d’IGT manifestent souvent une hyperglycémie uniquement lorsqu’ils sont mis au défi avec la charge de glucose orale utilisée dans l’HGPO standardisée.

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