Introduction
Le diltiazem (DTZ) est un inhibiteur calcique de type 1,5 benzothiazépine synthétisé en 1971 (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) qui est classé comme inhibiteur calcique de classe III (Comité de l’OMS : Vanhoutte et Paoletti et al (1987)) et comme agent anti-arythmique de classe IV Vaughan et Williams (1984). Le DTZ a été utilisé et est encore prescrit en médecine cardiovasculaire comme : 1. un antiangineux, 2. un antihypertenseur et 3. un agent antiarythmique. Le médicament est généralement administré par voie orale pour le traitement chronique de ces affections. Outre la formulation classique à action brève, plusieurs formulations à libération lente pour une administration quotidienne unique sont disponibles sur le marché. Des formulations intraveineuses sont également disponibles pour une utilisation en médecine d’urgence.
Effets pharmacologiques :
Cardiovasculaire : Les premières études ont montré que le DTZ avait la capacité de détendre les artères contractées par de fortes concentrations de K+ ou de norépinéphrine (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). On a rapidement remarqué que cet effet inhibiteur était plus prononcé si les vaisseaux étaient contractés avec de fortes concentrations de K+ plutôt qu’avec de la NE et que son effet disparaissait dans les préparations baignant dans des solutions contenant de fortes concentrations de Ca++ (revue dans Cauvin et al (1983)). Ces résultats suggèrent que le DTZ induit une réduction de l’influx intracellulaire de Ca++ Cauvin et al (1982).
Le DTZ induit une vasodilatation cérébrale chez le singe rhésus anesthésié et prévient les spasmes induits par le 5-HT et le PGF2 alpha dans l’artère basilaire du chat Murata et al (1982). L’action antihypertensive du diltiazem a été démontrée dans plusieurs modèles expérimentaux, tels que le rat spontanément hypertendu (SHR), le rat hypertendu rénal et le rat DOCA/saline. L’effet diurétique du diltiazem a été observé chez le SHR Nagao et al (1982). Chez les rats spontanément hypertendus et les rats Wistar Kyoto, on a également observé que le DTZ n’induit qu’une tachycardie réflexe et une rétention de sel minimes par rapport aux autres inhibiteurs calciques Narita et al (1983). Le diltiazem augmente le flux collatéral vers le myocarde dépendant des collatérales dans des conditions simulant une angine de poitrine instable Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). La capacité du DTZ à exercer un effet inotrope négatif a été démontrée in vitro sur des muscles papillaires de chat et il a également été observé que cet effet est plus important dans les muscles ischémiques. Ces données ont suggéré un rôle pour le DTZ en tant que médicament antiangineux et l’efficacité du médicament dans cette indication a été démontrée plus tard dans des modèles animaux de la maladie Bush et al (1982). L’activité antiangineuse du médicament a été expliquée comme la conséquence de la diminution des demandes en oxygène du myocarde des altérations hémodynamiques favorables, et de la diminution des flux transmembranaires de Ca++ pendant l’ischémie et la reperfusion Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Un effet protecteur du DTZ sur les dommages induits par l’ischémie cardiaque reperfusion- ou l’hypoxie/réoxygénation-a été rapporté Ichihara et Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Cela a été attribué à l’atténuation de la surcharge en Ca++ induite par le médicament, Nishida et al (1999), ou à l’effet d’économie d’énergie dû à l’effet inotrope négatif, Sakamoto et al (2000). Comme le L-cis-diltiazem, qui est au moins 30 fois moins puissant que le D-cis-diltiazem dans le blocage des canaux Ca++, présente une activité cardioprotectrice marquée, il est peu probable que la cardioprotection dépende du blocage des canaux CaV.
Il a également été clairement démontré que le DTZ relaxe les cellules musculaires lisses non vasculaires telles que celles de l’antre gastrique Ishikawa et al (1985).
Très récemment, en utilisant un écran fonctionnel à haut débit, Ma et al, (2007) ont découvert que le diltiazem est un agoniste du récepteur de la ghréline humaine (GHSR1a). Parmi les métabolites du diltiazem, le N-déméthyl-DTZ (appelé MA), le désacétyl-DTZ (appelé M1) et le désacétyl-N-déméthyl-DTZ (appelé M2) étaient plus efficaces et/ou plus puissants que le diltiazem, tandis que M4 et M6 présentaient une faible activité agoniste et que les métabolites M8 et M9 étaient inactifs. Étant donné les effets bénéfiques bien connus de la ghréline sur la fonction cardiovasculaire, notamment la réduction de la résistance vasculaire, la vasodilatation, l’augmentation du flux microvasculaire, l’augmentation de la fraction d’éjection du ventricule gauche et du débit cardiaque, et la cardioprotection dans les modèles de lésions d’ischémie-reperfusion, ces résultats jettent une nouvelle lumière sur la compréhension de la pharmacologie du diltiazem et pourraient ouvrir la voie au développement de dérivés du diltiazem ayant des propriétés cardioprotectrices plus élevées. Il faut également souligner que le développement de dérivés du diltiazem agissant sur les récepteurs de la ghréline pourrait être intéressant également pour des applications non cardiovasculaires étant donné la pertinence de ce peptide dans des fonctions biologiques aussi diverses que la prise alimentaire ou la motilité intestinale.
Neurologique et comportemental :
Le DTZ abolit les oscillations intracellulaires de Ca++ dans des neurones corticaux de rat en culture in vitro Wang et Gruenstein (1997) et inhibe la libération de neurotransmetteurs évoquée par divers stimuli tels que l’exposition à la veratridine dans des tranches striatales de rat Dobrev et al (1998) ; ce dernier effet semble dépendre du blocage des canaux CaV de type P Dobrev et al (1999). La DTZ a une activité anticonvulsivante chez le rat avec des crises audiogènes De Sarro et al (1988) et potentialise l’activité antiépileptique de la phénytoïne De Sarro et al (1992) mais, lorsqu’elle est utilisée à des concentrations élevées, elle induit des crises chez les animaux et une activité épileptiforme biphasique avec un éclatement ictal suivi d’une dépression de longue durée dans la région CA1 de tranches de cerveau aigu Popoli et al (1991). Un rôle possible du DTZ dans la protection des neurones contre les dommages ischémiques a été proposé Paquet-Durand et al (2006). Lorsqu’il est injecté par voie intrapéritonéale, le DTZ augmente les symptômes dépressifs évoqués dans le test comportemental du désespoir chez les souris Srivastava et Nath (2000). Contrastant avec cette observation, il a été rapporté que DTZ diminue l’anxiété qui se développe pendant le test du labyrinthe plus chez les rats retirés de l’hypothèse chronique d’éthanol, de diazépam Pucilowski et Kostowski (1991) ou de nicotine Biala et Weglinska (2005). En accord avec un effet anxiolytique du médicament, il a été observé que le DTZ diminue l’anxiété et les troubles moteurs induits par l’isolement chez le rat Jankowska et al (1991).
Les micro-injections de DTZ dans le noyau accumbens ventral facilitent la capacité d’une dose sub-seuil de cocaïne à établir des préférences de place Chartoff et al (2006). Il a également été rapporté que chez le rat, la DTZ potentialise l’analgésie de la morphine, mais cet effet semble dépendre, au moins en partie, d’une interaction pharmacocinétique entre ces deux médicaments Maeda et al (2002) Shimizu et al (2004).
L’administration intranasale de DTZ diminue la prise alimentaire et atténue la prise de poids chez le rat Amer et Maher (2005).