Dopamine- mécanismes d'action - Prescripteur australien

Les sites d’action des médicaments affectant la transmission de la dopamine sont présentés dans la figure 1. De nombreux médicaments affectent directement la transmission de la dopamine en bloquant ou en stimulant ses récepteurs. Par exemple, les antipsychotiques sont des antagonistes de la dopamine, tandis que la bromocriptine, utilisée pour traiter l’hyperprolactinémie et la maladie de Parkinson, est un agoniste de la dopamine.

Plusieurs médicaments d’importance clinique agissent indirectement, par exemple la lévodopa, qui est convertie en dopamine, ou l’amphétamine, qui libère la dopamine des réserves terminales. D’autres médicaments augmentent la concentration synaptique de dopamine en bloquant son absorption ou son métabolisme. Par exemple, la cocaïne est un puissant inhibiteur du transporteur de recapture de la dopamine, ce qui pourrait être à l’origine de ses propriétés addictives. D’autre part, la sélégiline, un inhibiteur de la MAO-B, élève les concentrations de dopamine en inhibant sa dégradation.

Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail)
Receptor subfamily	Location	Action	Therapeutic potential
Central
D1 and D2	substantia nigra and striatum	motor control	agonists – Parkinson’s disease
D1 and D2	limbic cortex and associatedstructures	information processing	antagonists – schizophrenia
D2	anterior pituitary	inhibits prolactin release	agonists – hyperprolactinaemia
Peripheral
D1	blood vessels	vasodilatation	agonists – congestive
D1	proximal tubule cells	natriuresis	heart failure and
D2	sympathetic nerve terminals	decreases release	hypertension

Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.

Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Deux de ces voies ont suscité un grand intérêt en raison de leur implication possible dans des processus pathologiques :

la voie nigrostriatale se projetant de la substantia nigra vers le striatum (caudate et putamen), région impliquée dans le contrôle de la fonction motrice. La dégénérescence des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriatale est associée aux symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, c’est-à-dire la bradykinésie, les tremblements et la rigidité.
les voies mésolimbique et mésocorticale se projetant de l’aire tegmentale ventrale vers les aires limbiques et le cortex limbique respectivement, régions associées à la cognition et à l’émotivité. Il existe des preuves qu’une suractivité de la neurotransmission dopaminergique dans la voie mésolimbique pourrait sous-tendre les symptômes positifs de la schizophrénie, c’est-à-dire les troubles de la pensée, les délires et les hallucinations.

Sous-types de récepteurs de la dopamine
Les effets de la dopamine ne peuvent pas tous être expliqués par une interaction avec un seul récepteur. Cela a conduit à la classification des récepteurs de la dopamine en sous-types D1 et D2, en fonction des réponses physiologiques ou biochimiques. Les récepteurs D1 stimulent alors que les récepteurs D2 réduisent, ou ne modifient pas, l’activité de l’adénylyl cyclase. (L’adénylyl cyclase est l’enzyme qui convertit l’adénosine triphosphate en adénosine monophosphate cyclique, lequel assure la médiation de la réponse postsynaptique à la dopamine). Le développement d’agonistes et d’antagonistes sélectifs pour chaque sous-type a suivi, permettant d’étudier leur localisation et leur fonction. Bien que la classification D1/D2 ait semblé initialement rendre compte de la plupart des effets de la dopamine, des études ultérieures ont soulevé des questions quant à son adéquation.

Cette situation a été partiellement résolue au cours des deux dernières années par l’application de techniques de biologie moléculaire ayant abouti à l’identification de 5 sous-types de récepteurs de la dopamine pharmacologiquement distincts, D1, D2, D3, D4, D5. Ces sous-types appartiennent à une super famille de récepteurs (qui comprend les adrénorécepteurs alpha et bêta et les récepteurs muscariniques) caractérisée structurellement par la présence de 7 régions couvrant la membrane (domaines transmembranaires) qui forment le site de liaison de la dopamine (Fig. 3). Les récepteurs D1 et D5 sont classés comme membres de la sous-famille D1 car ils présentent 80 % de similitude (homologie) des séquences d’acides aminés dans les domaines transmembranaires. De même, comme les récepteurs D2, D3 et D4 partagent également une homologie substantielle, ils sont classés comme membres de la sous-famille D2. Les deux sous-familles diffèrent par leur homologie dans les domaines transmembranaires, ce qui fournit une base structurelle pour leur sélectivité pharmacologique.

Récepteurs de la dopamine
Sous-famille des récepteurs D1 – sous-types de récepteurs D1 et D5

Sous-famille des récepteurs D2 – sous-types de récepteurs D2, D3 et D4

Bien que la biologie moléculaire ait facilité l’identification et la localisation des sous-types de récepteurs de la dopamine, l’élucidation de leurs fonctions attend le développement de médicaments qui activent ou bloquent sélectivement des sous-types particuliers. Si certains progrès ont été réalisés dans l’identification de médicaments sélectifs, ils se sont principalement limités à la réévaluation du profil pharmacologique des médicaments existants.

Sous-famille des récepteurs D2

Localisation et fonctions
Les récepteurs D2 postsynaptiques sont présents dans les zones de projection dopaminergiques telles que le striatum, les zones limbiques (noyau accumbens, tubercule olfactif), l’hypothalamus et l’hypophyse. Les récepteurs D2 sont également situés de manière présynaptique dans la substantia nigra pars compacta, l’aire tegmentale ventrale et le striatum, où ils ont pour fonction d’inhiber la libération de dopamine.

L’activation de la sous-famille des récepteurs D2 striataux chez le rat entraîne un syndrome comportemental connu sous le nom de stéréotypie, constitué de reniflements et de rongement répétitifs, accompagné d’une augmentation de l’activité des animaux. Les comportements répétitifs observés chez les personnes après l’ingestion d’amphétamines pourraient avoir une base neurochimique similaire. En revanche, le blocage de la sous-famille des récepteurs D2 du striatum produit une augmentation marquée de la rigidité musculaire chez le rat et un syndrome de type Parkinson chez l’homme. Chez le rat comme chez l’homme, l’administration d’un antagoniste D2 entraîne une augmentation rapide et importante de la libération de prolactine par l’antéhypophyse, car l’inhibition de la libération de prolactine par la dopamine est bloquée.

Les sous-types D3 et D4 sont beaucoup moins abondants que le sous-type D2 et ont une distribution différente. Les récepteurs D3 sont situés principalement dans les régions limbiques, avec de faibles concentrations dans le striatum, tandis que les récepteurs D4 se trouvent dans le cortex frontal, l’amygdale, le mésencéphale et la médulla. Les effets médiés par ces récepteurs ne sont pas connus, bien qu’un rôle d’autorécepteur (présynaptique) ait été suggéré.

Implications pour la thérapie
Les effets suscités par les agonistes et antagonistes de la dopamine dépendent de leur sélectivité. Les médicaments sélectifs affectent un sous-type de façon prédominante et on s’attendrait donc à ce qu’ils aient moins d’effets indésirables que les médicaments non sélectifs qui ont un spectre d’activité plus large. Une considération de la sous-famille D2 illustre les avantages thérapeutiques potentiels du développement de médicaments sélectifs.

La sous-famille des récepteurs D2 a été impliquée dans les symptômes positifs de la schizophrénie, par l’observation que la puissance clinique des médicaments antipsychotiques est liée à leur affinité pour la sous-famille des récepteurs D2, et non D1. Cependant, comme les récepteurs de la sous-famille D2 se trouvent à la fois dans les régions limbiques et striatales, leur blocage entraîne respectivement la réduction souhaitée de la psychose et l’apparition indésirable d’effets indésirables de type parkinsonien. Le blocage des récepteurs D2 qui inhibent la libération de prolactine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de prolactine.

Le clonage et l’identification récents du récepteur D3 ont suscité l’intérêt. Sa localisation dans les zones limbiques suggère qu’il pourrait jouer un rôle dans les fonctions cognitives et émotionnelles et ainsi constituer une cible importante pour le traitement par des médicaments antipsychotiques. Cette hypothèse est étayée par la découverte que les antipsychotiques que l’on croyait auparavant sélectifs des récepteurs D2 (raclopride et pimozide), ainsi que les antipsychotiques non sélectifs (flupenthixol et chlorpromazine) et la clozapine, un médicament atypique, interagissent tous avec les récepteurs D3. Si le blocage des récepteurs D3 est impliqué dans les effets antipsychotiques, alors les antagonistes sélectifs de D3 pourraient bien permettre un traitement antipsychotique exempt d’effets indésirables moteurs et hormonaux. Inversement, l’utilisation d’agonistes dopaminergiques dépourvus d’activité D3 dans la maladie de Parkinson permettrait de réduire l’incidence des effets indésirables de type psychose.

Le membre le plus récemment découvert de la sous-famille D2, le récepteur D4, suscite également de l’intérêt pour des raisons similaires. Les résultats d’une étude post-mortem ont montré une multiplication par 6 de la liaison des récepteurs D4 dans le cerveau des personnes diagnostiquées schizophrènes par rapport aux témoins. La clozapine a une affinité 10 fois plus grande pour les récepteurs D4 que pour les récepteurs D2, ce qui pourrait être à l’origine de son action antipsychotique. L’absence d’effets indésirables extra pyramidaux de la clozapine pourrait être liée au fait que seuls de faibles niveaux de récepteurs D4 sont présents dans le striatum.

Sous-famille des récepteurs D1

Localisation et fonctions
Le récepteur D1 diffère structurellement du D2 de plusieurs façons (figure 3). La distribution des récepteurs D1 correspond aux régions de projection des neurones dopaminergiques. Ainsi, les quantités les plus élevées de récepteurs D1 se trouvent dans le striatum, le noyau accumbens et le tubercule olfactif. Les effets médiés par les récepteurs D1 chez l’homme ne sont pas clairs, bien que les agonistes D1 produisent des comportements de toilettage intense et de mastication vacuolaire chez les animaux de laboratoire.

De même, la fonction du récepteur D5 récemment cloné est inconnue. Il est moins abondant que le récepteur D1 et a une distribution différente dans le cerveau, étant trouvé en plus grande quantité dans l’hippocampe et l’hypothalamus, avec des quantités plus faibles dans le striatum et le cortex frontal.

Il est intéressant de noter que, dans les études expérimentales, les effets médiés par les récepteurs de la sous-famille des récepteurs D2 dépendent de la stimulation simultanée de la sous-famille des récepteurs D1 et donc une fonction » habilitante » a été attribuée à la sous-famille des récepteurs D1. La base neurochimique de cet effet « habilitant » du récepteur D1 sur les actions médiées par le D2 n’est pas claire, mais elle n’est pas liée à des changements dans l’activité de l’adénylyl cyclase. Une conséquence de cette interaction complexe est que, puisque des effets indésirables extra-pyramidaux peuvent être produits par les antagonistes D1 et D2, les efforts pour réduire leur incidence en utilisant des antagonistes ayant une activité D1 plus importante ont été infructueux. Inversement, l’implication des récepteurs D1 dans le contrôle moteur peut expliquer pourquoi l’agoniste D2, la bromocriptine, est plus efficace lorsqu’il est administré avec de la lévodopa (puisque la dopamine a une activité D1 et D2) dans la gestion des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson.

Récepteurs périphériques de la dopamine
Les récepteurs périphériques de la dopamine médient une variété d’effets, y compris des changements dans le flux sanguin, le taux de filtration glomérulaire, l’excrétion de sodium, la libération de catécholamines et les effets inotropes sur le cœur.

Localisation et fonctions
i. Sous-famille D1

Les récepteurs D1 ont été localisés sur les vaisseaux des lits cérébral, coronaire, rénal et mésentérique et sur l’artère splénique. Leur activation entraîne une vasodilatation. Ils ont également été mis en évidence à différents endroits du rein, notamment dans la médulla interne et externe, les glomérules et les tubules contournés proximaux, où leur activation augmente l’excrétion de sodium et d’eau. Des études récentes de clonage ont confirmé que les sous-types de récepteurs D1 et D2 exprimés dans le cerveau sont également exprimés dans le rein.

ii. Sous-famille D2

Les récepteurs D2 ont été trouvés dans le cœur, l’artère mésentérique, le rein et la médullaire surrénale. Les récepteurs D2 sont situés sur les terminaisons nerveuses sympathiques et provoquent une vasodilatation en inhibant la libération de noradrénaline. Deux populations de récepteurs D2 ont été identifiées, dont l’une serait identique au récepteur D2 central. L’ARN messager du récepteur D3 a été trouvé dans le rein, mais la confirmation des similitudes entre les sous-familles D2 centrales et périphériques attend les résultats d’autres études de clonage.

Implications thérapeutiques
La dopamine a des rôles importants dans la régulation cardiovasculaire par ses effets sur les vaisseaux sanguins et ses actions rénales, bien que son rôle central dans le contrôle de la pression artérielle reste non résolu. Les preuves que la dopamine agit comme une hormone natriurétique intrarénale et que la formation de dopamine intrarénale est défectueuse dans l’hypertension essentielle sont particulièrement intéressantes. Cela a conduit à la recherche de médicaments qui stimulent sélectivement les récepteurs D1 périphériques pour traiter l’hypertension et l’insuffisance cardiaque congestive. Bien que cet objectif ne soit pas encore atteint, l’utilisation d’agonistes D1 comme le fenoldopam a permis de mieux comprendre le rôle de la dopamine dans la périphérie et a ouvert la voie au développement futur de médicaments.

Conclusion
La dernière décennie a apporté une multitude de nouvelles informations sur les actions de la dopamine dans le cerveau et la périphérie, et a établi son rôle dans des pathologies aussi variées que la schizophrénie, la maladie de Parkinson et l’hypertension essentielle. Plus récemment, l’application de techniques de biologie moléculaire a révélé l’existence d’au moins 5 sous-types de récepteurs de la dopamine qui facilitent la compréhension de la diversité des actions de la dopamine. Le décor est maintenant planté pour le développement de médicaments sélectifs pour certains sous-types de récepteurs qui peuvent être utilisés pour élucider la fonction des sous-types de récepteurs et traiter les troubles de la fonction dopaminergique.

Dopamine- mécanismes d’action

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