La dégénérescence précoce du noyau basal de Meynert prédit le déclin cognitif dans la maladie de Parkinson

Ce commentaire scientifique fait référence à ‘In vivo cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’par Ray et al. (doi :).

La démence finit par toucher jusqu’à 75 % des patients atteints de la maladie de Parkinson, et est associée à une morbidité significativement accrue (Gratwicke et al., 2015). Les troubles cognitifs légers sont détectables dès le début de la maladie, et peuvent prédire la conversion en démence de la maladie de Parkinson (DDP), bien que cela soit variable (Goldman et al., 2014). Cette hétérogénéité donne lieu à plusieurs problèmes. Premièrement, il est difficile de fournir des informations pronostiques précises aux patients concernant leur risque de déclin cognitif. Deuxièmement, de nombreux médicaments utilisés pour le contrôle des symptômes moteurs dans la maladie de Parkinson ont des effets secondaires cognitifs, et ce manque de pronostic précis fait qu’il est difficile pour le clinicien de savoir chez quels patients ceux-ci doivent être évités. Troisièmement, il est difficile de stratifier les patients de manière appropriée pour les inclure dans des essais thérapeutiques visant à prévenir la progression vers la démence. Des efforts récents ont montré qu’un modèle combinant l’âge, la présence d’une anosmie et d’un trouble du sommeil paradoxal, les niveaux d’amyloïde-β dans le LCR et une imagerie anormale du DAT peut prédire la survenue de troubles cognitifs à 2 ans chez les patients de novo avec une bonne précision (Schrag et al., 2017). Cependant, un biomarqueur non invasif facilement accessible serait un complément bienvenu. En outre, malgré la forte contribution du dysfonctionnement cholinergique à la pathogenèse du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson (Candy et al., 1983), une mesure reflétant ce phénomène fait défaut dans les modèles prédictifs actuels. Dans ce numéro de Brain, Ray et ses collègues abordent ces deux questions en combinant la cartographie stéréotaxique détaillée des noyaux cholinergiques et la morphométrie IRM pour montrer que la dégénérescence précoce du noyau basal de Meynert (NBM) chez les patients de novo atteints de la maladie de Parkinson est associée à un risque accru de déclin cognitif jusqu’à 5 ans (Ray et al, 2017).

Le MNB est l’un des nombreux noyaux à prédominance cholinergique situés dans le cerveau antérieur basal, le long du septum médian et des membres verticaux et horizontaux de la bande diagonale de Broca (Gratwicke et al., 2013). Le MNB constitue la principale source d’innervation cholinergique du cortex, et la dégénérescence de cette structure est depuis longtemps impliquée dans la physiopathologie des TED, ainsi que dans la maladie d’Alzheimer (Candy et al., 1983 ; Gratwicke et al., 2013). Par conséquent, l’imagerie structurelle de la région basale du cerveau antérieur a été étudiée comme biomarqueur du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson (Choi et al., 2012). Cependant, les difficultés à délimiter avec précision l’anatomie du MNB parmi les noyaux encombrés de cette région ont limité l’utilité de cette approche.

Ray et al. ont combiné les progrès récents de la cartographie stéréotaxique avec la morphométrie basée sur les voxels pour permettre une analyse beaucoup plus détaillée des structures du cerveau antérieur basal que ce qui était possible auparavant. Le processus a consisté à extraire des volumes de matière grise pour ces noyaux individuels à partir d’images cérébrales IRM selon une carte stéréotaxique du cerveau antérieur basal dérivée d’un sujet de référence sain. Des calculs volumétriques des noyaux cholinergiques individuels ont ensuite été effectués en ajustant la taille de la tête du sujet.

Les auteurs ont utilisé les données de la Parkinson’s Progression Markers Initiative – une vaste étude de cohorte de patients de novo et de témoins bien caractérisés, intégrant des données longitudinales d’imagerie, d’évaluation clinique et cognitive jusqu’à 5 ans depuis l’inscription. Ils ont d’abord appliqué leur nouvelle méthodologie aux scanners IRM de 76 sujets témoins pour obtenir des données normatives, puis aux données d’imagerie de base de 168 patients atteints de la maladie de Parkinson. Les données normatives des témoins ont été utilisées pour construire et valider des modèles de régression linéaire permettant de prédire les volumes des différents noyaux cholinergiques de la base du cerveau antérieur en fonction du volume intracrânien total et de l’âge du sujet. Ils ont ensuite utilisé ces modèles pour calculer les volumes attendus des noyaux cholinergiques pour chaque patient, et les ont comparés aux volumes réellement mesurés. Les patients chez qui le volume d’au moins un noyau cholinergique de la base du cerveau antérieur était inférieur d’au moins un écart-type à celui attendu ont été classés comme ayant une atrophie de la base du cerveau antérieur au départ, tandis que les autres ont été classés comme intacts.

L’analyse primaire a utilisé un modèle de régression pour tester l’association entre les volumes des noyaux cholinergiques individuels au départ et le changement de score au MoCA (Montreal Cognitive Assessment, un test de capacité cognitive globale) à 2 ans, en ajustant la durée de la maladie, l’âge, le sexe et le score MoCA au départ. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l’atrophie du MNB au départ – en particulier l’atrophie du sous-secteur postérieur (appelé « Ch4p ») – était un facteur prédictif significatif du déclin des scores MoCA, alors que l’atrophie des autres noyaux cholinergiques de la base du cerveau antérieur ne l’était pas. En outre, la modélisation des risques proportionnels de Cox a montré que les patients présentant une atrophie du MNB au départ avaient un risque 3,5 fois plus élevé de développer une déficience cognitive légère ou une démence sur une période de suivi allant jusqu’à 5 ans, par rapport à ceux qui n’en présentaient pas. Ces résultats identifient potentiellement le premier biomarqueur cholinergique in vivo du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson, qui est également mesurable à l’aide de l’IRM 3 T largement disponible. Cependant, seuls certains des patients présentant une atrophie du MNB au départ ont progressé pour répondre aux critères diagnostiques de la MPD sur 5 ans, tandis que d’autres ne répondaient qu’aux critères de déficience cognitive légère. Étant donné que ce dernier état n’est pas nécessairement un prélude à la démence chez tous les patients (Goldman et al., 2014), un suivi longitudinal plus poussé est nécessaire pour déterminer si l’atrophie du MNB au départ peut être considérée comme un biomarqueur prédictif de la déficience cognitive légère uniquement, ou également de futurs TED. À la lumière de cela, Ray et al. s’arrêtent avant de calculer la sensibilité, la spécificité ou la valeur prédictive positive de l’atrophie du MNB de base pour les futurs troubles cognitifs ou la démence dans la maladie de Parkinson, et cela sera clairement un point central pour les travaux futurs.

Ces résultats servent à renforcer l’opinion de longue date selon laquelle la dégénérescence spécifique au MNB est un événement physiopathologique clé dans la pathogenèse du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson. En particulier, il est intéressant de constater que l’atrophie du Ch4p, le sous-secteur postérieur du MNB, prédit de manière significative le déclin cognitif global sur 2 ans, mais qu’à 5 ans, c’est la dégénérescence du noyau dans son ensemble qui est associée à la détérioration cognitive plutôt que le Ch4p seul. Cela suggère que le Ch4p pourrait être le site où le processus dégénératif commence, avant de se propager au reste du noyau. Grâce à l’application de la même méthodologie, les auteurs ont précédemment trouvé une relation similaire entre l’atrophie de la Ch4p et la détérioration cognitive chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer précoce (Grothe et al., 2010), ce qui ajoute du poids à l’argument selon lequel la dégénérescence du MNB est un substrat physiopathologique commun entre les deux maladies (Gratwicke et al, 2013).

En dernier lieu, Ray et al. ont effectué une modélisation de régression plus poussée pour étudier la relation entre l’atrophie du MNB au départ et le déclin sur des tests cognitifs spécifiques au cours des 5 années de suivi, en ajustant le volume global de matière grise, l’âge, le sexe et la durée de la maladie. Ils ont constaté que, bien que tous les patients aient décliné de manière homogène sur la tâche des symboles numériques (un test de l’attention et de la fonction exécutive) au cours de la période de suivi, les patients présentant une atrophie du MNB au départ ont décliné beaucoup plus rapidement que les autres sur le test d’apprentissage verbal de Hopkins (un test de rappel et de reconnaissance verbale immédiate et différée) et la fluidité sémantique (un test des informations factuelles apprises précédemment, ainsi que du langage). Nous avons précédemment soutenu dans ce journal que la dégénérescence du MNB dans la maladie de Parkinson joue un rôle plus important dans les déficits de mémoire/traitement sémantique que dans le dysfonctionnement exécutif (Gratwicke et al., 2015), et ces résultats soutiennent cette théorie. En outre, les déficits de fluidité sémantique dans la maladie de Parkinson précoce sont un facteur prédictif significatif de démence ultérieure (Williams-Gray et al., 2009), renforçant les preuves d’un lien mécaniste entre l’atrophie du MNB et la progression vers la TED.

La force clé de cette étude est que les auteurs ont défini les structures cholinergiques du cerveau antérieur basal selon une carte stéréotaxique bien définie, qui a délimité avec précision tous ses noyaux individuels, permettant une analyse volumétrique d’un détail sans précédent. Cependant, au-delà des paramètres d’imagerie, il serait utile d’examiner si des informations phénotypiques supplémentaires (par exemple, la prédominance des tremblements) ou le génotypage pourraient affiner leur modèle prédictif. Des travaux antérieurs ont également montré des liens étroits entre la neurodégénérescence cholinergique dans la maladie de Parkinson, le déclin cognitif, l’aggravation des difficultés de marche et d’équilibre et les symptômes neuropsychiatriques tels que les hallucinations visuelles (Fling et al., 2013 ; Gratwicke et al., 2015), et il serait intéressant d’étudier les relations entre l’atrophie du MNB dans cette cohorte et leurs évaluations longitudinales de ces symptômes cliniques.

Alors, comment les résultats de cette étude pourraient-ils aider aux problèmes identifiés au début de cet article ? Nous sommes à l’ère de la médecine personnalisée et la prise en charge clinique devrait tenir compte autant que possible des données pronostiques : la détection de volumes normaux de MNB sur une IRM de base peut être utile pour rassurer un patient atteint de la maladie de Parkinson sur son moindre risque de déclin cognitif futur. D’un autre côté, la détection d’une atrophie précoce du MNB doit être traitée avec délicatesse pour éviter d’exacerber la dépression, mais utilisée de manière proactive de sorte que des actions supplémentaires deviennent justifiées ; par exemple, éviter les médicaments ayant des effets secondaires cognitifs, l’utilisation précoce des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et peut-être une autre vision du risque lors de l’examen des essais relatifs à la modification de la maladie. Enfin, du point de vue de la recherche, la détection de l’atrophie précoce du MNB chez les patients atteints de la maladie de Parkinson aidera à une stratification appropriée dans les essais cliniques visant à prévenir la progression vers la MPD.

Financement

T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.