Certaines maladies rares attirent les chercheurs et ne les lâchent plus, et la maladie osseuse inhabituelle appelée fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) a longtemps eu ses crochets dans Aris Economides. « Dès que vous en faites l’expérience, il est impossible de prendre du recul et de l’oublier », explique le généticien fonctionnel qui dirige le programme des maladies du squelette chez Regeneron Pharmaceuticals à Tarrytown, New York. « C’est dévastateur de la manière la plus profonde. »
Les quelques milliers de personnes atteintes de FOP dans le monde vivent dans une incertitude éreintante : Certains de leurs muscles ou d’autres tissus mous se transforment périodiquement, et brutalement, en os nouveau qui immobilise définitivement certaines parties de leur corps. Des articulations telles que les coudes ou les chevilles peuvent se figer en place ; le mouvement de la mâchoire peut être entravé et la cage thoracique fixée, ce qui rend l’alimentation ou même la respiration difficile.
Vingt ans après être tombé pour la première fois sur la FOP, Economides et ses collègues rapportent aujourd’hui que la mutation génétique partagée par 97% des personnes atteintes de la maladie peut déclencher ses symptômes d’une manière différente de ce qui avait été supposé – par le biais d’une seule molécule qui n’était pas considérée comme suspecte auparavant. Et par pur hasard, Regeneron avait dans ses congélateurs un traitement pour cette cible particulière. La société a testé cette thérapie potentielle, un type de protéine connu sous le nom d’anticorps monoclonal, sur des souris atteintes de leur propre forme de FOP et, ô surprise, elles ont cessé de développer de nouveaux os indésirables.
La question de savoir si l’anticorps fonctionnera chez l’homme reste incertaine. Regeneron continue à le tester et espère passer aux essais cliniques lorsqu’il sera prêt. Les chercheurs qui étudient ce trouble accueillent favorablement la nouvelle vision de l’entreprise. « J’ai été vraiment surprise » que le gène défectueux se comporte de cette façon, déclare Eileen Shore de l’Université de Pennsylvanie, généticienne et biologiste cellulaire et moléculaire qui a joué un rôle déterminant dans la découverte du gène FOP en 2006 (Science, 28 avril 2006, p. 514). « Tous ceux que je connais et à qui j’ai parlé sont surpris. »
Economides a appris l’existence de la FOP en 1996, juste après avoir terminé un stage postdoctoral chez Regeneron, alors une jeune société de biotechnologie axée sur les troubles neurologiques. Les chercheurs de cette société étudiaient une protéine chez l’animal et ont réalisé qu’elle pouvait empêcher la formation d’os, ce qui les a amenés à découvrir la FOP. Bien que cette protéine ne se soit pas transformée en médicament, Economides a été frappé par une photo qu’il a vue par hasard de Harry Eastlack, un patient atteint de FOP qui avait fait don de son squelette, avec ses nombreuses couches supplémentaires de croissance osseuse, au Musée Mütter de Philadelphie, en Pennsylvanie. Economides a rencontré des personnes atteintes de FOP, et leurs histoires sont restées avec lui bien qu’il ait temporairement laissé la recherche sur la FOP derrière lui.
En 2006, les chercheurs ont découvert le défaut génétique à l’origine de la FOP : une version mutée du gène ACVR1, qui, chez les patients, produit une forme hyperactive d’une protéine de surface cellulaire appelée récepteur transmembranaire. La version normale du récepteur répond à sa molécule partenaire naturelle, appelée ligand, en envoyant des signaux dans les cellules qui stimulent la croissance osseuse.
Mais Economides restait perplexe quant à la manière exacte dont le gène défectueux provoquait une croissance osseuse aussi frappante dans la FOP. En 2012, Regeneron s’est attaqué à ce mystère. L’une des questions était de savoir si le récepteur ACVR1 muté dans la FOP avait besoin du ligand pour déclencher une croissance osseuse excessive, ou si l’activité modeste et perpétuelle du récepteur pouvait déclencher un nouvel os par lui-même. Pour le savoir, le chercheur et ses collègues ont administré à des souris FOP un médicament qui bloque l’interaction ligand-récepteur. Les souris sont restées en grande partie en bonne santé, ce qui suggère que le ligand était nécessaire pour que l’excès d’os se forme.
Mais maintenant Economides avait un autre puzzle sur les bras. Il existe de nombreux ligands potentiels pour ce récepteur particulier, et bien qu’il les ait tous bloqués chez les souris, il ne pouvait pas le faire chez une personne sans potentiellement interférer avec des voies de signalisation vitales qui pourraient produire une myriade d’effets secondaires graves. Il devait être plus spécifique. Quel ligand était le coupable ? Dans les études sur les cellules, l’équipe a été surprise d’apprendre qu’une famille de ligands qu’elle n’avait jamais considérée comme pertinente pour la FOP, appelée activines, commutait sur la forme mutante d’ACVR1 ; les activines freinent généralement la signalisation par le récepteur normal.
Un autre indice est venu du travail de Frederick Kaplan à l’Université de Pennsylvanie, un chirurgien orthopédique et pionnier de la FOP qui étudie la maladie depuis des années, et qui a aidé à diriger l’équipe qui a trouvé le gène de la FOP. Les recherches de Kaplan ont suggéré que la FOP avait une composante inflammatoire – et, comme il se trouve, l’un des ligands de l’activine, appelé activine A, était impliqué dans l’inflammation.
Ces éléments se sont additionnés pour aboutir au scénario suivant. Chez les personnes en bonne santé, l’activine A inhibe le récepteur normal ACVR1, ce qui permet de contrôler la croissance osseuse. Mais chez les personnes atteintes de FOP, les nouvelles expériences suggèrent que l’activine A a l’effet inverse sur le récepteur mutant, favorisant la croissance osseuse. Ces travaux sont publiés aujourd’hui dans Science Translational Medicine.
Les pièces s’emboîtent pour une autre raison : on sait depuis longtemps que les patients atteints de FOP sont plus susceptibles de faire croître leurs os après avoir subi une blessure, même mineure, comme trébucher sur un objet laissé par terre. L’activine A est générée exactement après ce genre de chocs. La protéine est produite par les cellules immunitaires lorsqu’il y a une blessure. « Nous savions que la blessure en faisait partie, mais nous ne savions pas ce que la blessure faisait pour changer » le corps de façon à ce que la croissance osseuse en résulte, explique Paul Yu, qui étudie la FOP au Brigham and Women’s Hospital de Boston et qui est coauteur du nouvel article.
Il reste beaucoup de débats pour savoir si un anticorps bloquant l’activine A, qui est ce que Regeneron avait stocké dans ses congélateurs et testé sur ses souris, fonctionnera chez les patients atteints de FOP. « Nous ne savons pas encore ce que cela signifie pour les humains », avertit M. Kaplan. Il essaie maintenant de vérifier ces résultats dans des cellules de patients FOP et de personnes en bonne santé.