Les jumeaux sont-ils en restriction de croissance ?

Différences dans la trajectoire de croissance entre les grossesses normales de singleton et de jumeaux.

Pour établir si les jumeaux sont vraiment en restriction de croissance par rapport à leurs homologues singletons, il est important d’examiner ce que l’on sait déjà de leur trajectoire de croissance et de développement in utero et de la comparer à celle des fœtus singletons normaux et RCIU.

Comment la croissance et la trajectoire de développement des jumeaux se comparent-elles à celles des singletons à croissance limitée ?

Le RCIU dans les grossesses singletons est le plus souvent détecté dans la seconde moitié de la gestation. De nombreux paradigmes expérimentaux ont imité ce phénomène en altérant la fonction placentaire et donc l’apport de nutriments au fœtus en fin de gestation, ce qui entraîne un phénotype similaire à celui observé dans le RCIU humain, avec restriction de croissance, polyglobulie, hypoglycémie et hypoxémie (2). Parmi les exemples, on peut citer le stress thermique maternel, la dénutrition maternelle, la ligature de l’artère utérine, les expériences d’élimination de gènes spécifiques du placenta, la restriction expérimentale de la croissance placentaire et l’embolisation du placenta chez diverses espèces (15,16). Dans la majorité de ces paradigmes expérimentaux, l’agression est appliquée au milieu ou à la fin de la gestation, de sorte que la trajectoire de croissance de ces fœtus ne diverge de celle des singletons normalement développés qu’à la fin de la gestation. Cette constatation est également étayée par les données issues du knockout placentaire spécifique de l’igf2 chez la souris, chez qui le potentiel de croissance placentaire est limité avant la conception (17). Dans ce modèle, la capacité de transfert placentaire est en mesure de répondre aux besoins nutritionnels du fœtus en développement jusqu’au troisième trimestre de la grossesse, après quoi la trajectoire de croissance ralentit par rapport aux singletons de croissance normale (17). Chez la souris igf2 P0 knockout, il existe en fait une régulation à la hausse du transfert placentaire de nutriments qui maintient initialement la croissance du fœtus avant l’apparition du retard de croissance (18).

La trajectoire de croissance fœtale des jumeaux diverge de celle des singletons beaucoup plus tôt dans la gestation qu’on ne le pensait (environ 8 semaines chez l’homme) (19-21), et un ralentissement de la croissance fœtale persiste en fin de gestation chez l’homme (20) et le mouton (21,22). Il a été proposé à l’origine que cette croissance intra-utérine réduite était due aux contraintes imposées par la taille de l’utérus et à une capacité limitée du placenta à subvenir aux besoins en nutriments des deux fœtus en fin de gestation (23). Cependant, il a été démontré depuis que la grande compliance de la paroi utérine signifie qu’il est peu probable que la contrainte physique contribue de manière substantielle à la limitation de la croissance fœtale (24). De même, les limitations de l’approvisionnement placentaire ne semblent pas expliquer cette déviation précoce de la croissance, car les trajectoires de croissance des singletons et des jumeaux divergent bien avant le moment où l’apport de nutriments pourrait être un facteur limitant.

Ces résultats ont conduit au paradigme émergent selon lequel les événements en début de gestation, peut-être dès le moment de la conception, jouent un rôle essentiel dans la détermination des trajectoires de croissance intra-utérine et de la taille à la naissance dans les gestations gémellaires. Ainsi, la cause de la croissance réduite chez les jumeaux pourrait avoir une origine distincte de celle des singletons à croissance limitée, ce qui pourrait avoir des implications sur les effets à long terme. Une mise en garde à ce sujet est la preuve récente démontrant que, dans les grossesses simples, une taille fœtale observée au premier trimestre qui est inférieure à celle attendue est associée à un risque accru de SGA et de naissance prématurée (25), et aussi la prise de conscience que de nombreuses vasculopathies placentaires, y compris la prééclampsie, ont leur origine en début de grossesse.

Preuves de l’importance de l’environnement gestationnel précoce pour la croissance intra-utérine dans les gestations gémellaires : Études de réduction fœtale.

La première preuve que les trajectoires de croissance des grossesses gémellaires et singulières étaient établies en début de gestation provient des études de fétectomie unilatérale réalisées par Vatnick et al. (26). Ces études ont montré que le poids du placenta et le poids corporel du fœtus en fin de gestation chez les jumeaux réduits à l’état de singletons à 50 d de gestation (terme = ∼150 d de gestation) étaient intermédiaires entre ceux des brebis enceintes de singletons et de jumeaux conçus naturellement (26). En outre, nos propres études ont démontré qu’après une réduction fœtale encore plus précoce dans une grossesse ovine, les mesures de la croissance linéaire et de la durée de la gestation après la réduction fœtale sont réduites par rapport à celles des singletons (Hancock et Bloomfield, données non publiées).

Ces résultats sont conformes aux résultats observationnels des chirurgies de réduction fœtale sélective et de la réduction fœtale spontanée (i.c’est-à-dire l’avortement d’un ou de plusieurs fœtus en l’absence d’intervention chirurgicale) chez l’homme, qui suggèrent tous deux que lorsqu’une grossesse gémellaire est réduite à une grossesse simple en début de gestation, l’AG à l’accouchement et le poids de naissance des singletons réduits sont toujours significativement inférieurs à ceux des singletons normalement développés (27-31). Il est clair que la réduction fœtale chirurgicale chez l’homme n’est pas un processus aléatoire, et si la position du fœtus le permet, il y a sélection du plus petit fœtus pour le fœtocide, ce qui tendrait à favoriser l’augmentation de la taille du fœtus restant, et la procédure elle-même peut affecter la croissance du jumeau restant. De même, la réduction fœtale spontanée est plus susceptible de se produire dans les grossesses où il existe une pathologie ou une complication sous-jacente, ce qui peut affecter la croissance du ou des fœtus restants. Néanmoins, ces observations cliniques sont similaires aux résultats des études animales, qui incluaient des témoins fictifs appropriés, et le fait que la réduction fœtale au début de la gestation ne rétablit pas complètement la croissance fœtale, que ce soit chez les animaux de laboratoire ou chez l’homme, prouve que la trajectoire de croissance des fœtus simples et jumeaux n’est pas entièrement due aux réductions de la disponibilité des nutriments en fin de gestation, mais qu’elle est également influencée par des facteurs présents dans l’environnement intra-utérin au cours des premières semaines de gestation, et bien avant que l’approvisionnement en nutriments ne soit censé limiter la croissance fœtale (32).

Comment la trajectoire de développement des jumeaux se compare-t-elle à celle des singletons à croissance limitée ?

Chez les singletons, le RCIU a été associé à une altération du développement de plusieurs systèmes de régulation clés, notamment les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et glucose-insuline, et ces altérations jouent un rôle central dans la détermination du risque accru de maladies métaboliques et cardiovasculaires chez ces nourrissons plus tard dans la vie (2). La conception gémellaire entraîne également une modification du calendrier de développement de ces axes par rapport aux grossesses simples, mais pas nécessairement de la même manière que le RCIU chez les singletons.

Les singletons RCIU ont été signalés comme présentant des concentrations accrues de cortisol par rapport à leurs homologues ayant grandi normalement, tant chez l’homme que dans les grands modèles animaux. Les concentrations de cortisol sont augmentées chez le fœtus de mouton à croissance limitée par rapport aux témoins à croissance normale (33,34), et des études de cordocentèse ont également signalé des concentrations plasmatiques de cortisol plus élevées chez les fœtus humains RCIU aux semaines 18 à 38 de la gestation (35). La nature des adaptations de l’axe HPA chez les jumeaux semble être très différente de celle observée chez les singletons à croissance limitée. Chez les fœtus jumeaux, les concentrations basales de cortisol et d’ACTH sont plus faibles que chez les singuliers (36,37) et ces différences persistent en réponse à un stress aigu (38). De plus, une provocation exogène à l’ACTH suscite une réponse fœtale au cortisol émoussée chez les jumeaux par rapport aux singletons (37), alors que la réactivité surrénalienne à une provocation à l’ACTH chez les singletons RCIU est accrue par rapport aux singletons à croissance normale (34).

Des différences sont également observées dans le développement de l’axe glucose-insuline chez les moutons fœtaux jumeaux par rapport aux singletons RCIU. Chez les jumeaux, le développement pancréatique en fin de gestation est avancé par rapport aux singletons, comme en témoigne leur réponse accrue à un défi au glucose in utero (37), et il n’y a pas de différences de tolérance au glucose entre les agneaux jumeaux postpubères et les singletons (39). Le RCIU chez les singletons, cependant, est associé à une masse réduite de cellules β et à des déficiences dans la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose avant et après la naissance (40). L’agneau RCIU présente une meilleure sensibilité à l’insuline du corps entier pour le métabolisme du glucose et une croissance de rattrapage au début de la vie postnatale par rapport aux singletons à croissance normale (41), et l’abondance des récepteurs d’insuline dans les muscles squelettiques est augmentée avant et après la naissance (42). Cette phase précoce de sensibilité accrue à l’insuline précède le développement d’une altération de la disposition à l’insuline dans les états basal et défié chez les hommes adultes RCIU (43).

Origines périconceptionnelles du retard de croissance fœtal chez les singletons et les jumeaux : Existe-t-il des preuves que cela entraîne une altération de la croissance et des résultats du développement ?

Les données présentées ci-dessus suggèrent que la physiologie de fin de gestation des jumeaux à croissance normale est différente de celle du fœtus singleton RCIU. Cela n’est peut-être pas surprenant si l’on considère que la restriction de croissance chez les jumeaux semble être fixée tôt dans la gestation, plutôt que d’être la conséquence de facteurs de stress environnementaux qui apparaissent beaucoup plus tard dans la gestation et interfèrent avec la trajectoire de croissance existante. Des études sur les animaux ont également montré qu’une trajectoire de croissance et de développement, définie pendant la période périconceptionnelle, peut modifier la croissance et le développement ultérieurs. La surrénale fœtale semble être particulièrement sensible aux agressions de la période périconceptionnelle. MacLaughlin et al. (44) ont montré que la dénutrition périconceptionnelle chez la brebis gestante entraîne une modification des relations entre la croissance des surrénales et l’expression des enzymes stéroïdogènes à 55-56 jours de gestation. Il semble donc que les signaux nutritionnels/endocriniens transmis à l’embryon en développement puissent avoir des effets persistants sur le développement de systèmes physiologiques clés. L’effet des insultes environnementales sur le développement de l’HPA sont susceptibles d’être d’une importance particulière dans le contexte des observations de longue date que la glande surrénale est très active au début de la gestation, après quoi elle subit une période de quiescence jusqu’à l’activation prépartum, qui est considérée comme importante pour déterminer le moment de la parturition (45,46).

Cette capacité de l’environnement vécu par l’embryon autour du moment de la conception à influencer les trajectoires de développement soulève la question de savoir s’il existe des signaux spécifiques, ou des combinaisons de signaux, qui détectent l’environnement de l’embryon précoce et déterminent la trajectoire de développement du fœtus. De tels signaux semblent opérer à la suite d’une dénutrition périconceptionnelle pour entraîner une altération de la croissance et du développement détectable des mois après la fin de la période de restriction nutritionnelle (36). Des signaux similaires peuvent être présents dans les grossesses gémellaires, mais pas dans les grossesses simples, au moment de la conception, plaçant le fœtus jumeau sur une trajectoire de croissance et de développement différente. À l’appui de cette hypothèse, il a été démontré que les jumeaux et les singletons réagissent différemment à la dénutrition maternelle pendant la période périconceptionnelle (47). La nature de ces signaux reste à établir, et cela reste une voie importante pour les recherches futures.

Une possibilité est la modification épigénétique du génome embryonnaire/fœtal (48). Il a été démontré dans un certain nombre d’études que la dénutrition périconceptionnelle entraîne une altération de la méthylation de la région promotrice de l’igf2/h19 dans la surrénale fœtale (49), le foie (50) et l’hypothalamus (51), ce qui suggère que l’environnement embryonnaire précoce a un impact sur l’état épigénétique ultérieur dans une série de tissus fœtaux. Le rôle potentiel des modifications épigénétiques dans les grossesses gémellaires pour expliquer les différents profils de croissance et de développement intra-utérins des fœtus jumeaux et des fœtus simples a été mis en évidence par une étude récente (Stevens, Challis, Bloomfield et White, données non publiées) démontrant une méthylation et une acétylation des histones altérées dans le noyau arqué de l’hypothalamus chez les fœtus jumeaux par rapport aux fœtus simples. Cela suggère que des modifications épigénétiques similaires peuvent également être présentes dans des tissus qui jouent un rôle important dans la croissance fœtale. Les modifications épigénétiques dans le promoteur igf2/h19 sont associées à une altération de la croissance fœtale (52) ; cependant, la question de savoir si une altération de la méthylation ou de l’acétylation des histones au sein de ce loci, ou d’autres, contribue à l’altération du profil de croissance gestationnelle chez les fœtus jumeaux reste inconnue et représente une question importante pour les recherches futures.