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Depuis des années, les scientifiques prédisent que l’impression en 3-D – qui a été utilisée pour fabriquer des jouets, des maisons, des outils scientifiques et même un lapin en plastique qui contenait un code ADN pour sa propre réplication – pourrait un jour être exploitée pour imprimer des parties vivantes du corps humain afin d’atténuer la pénurie d’organes de donneurs. Jusqu’à présent, les chercheurs ont également utilisé l’impression 3D en médecine et en dentisterie pour créer des implants dentaires, des prothèses et des modèles sur lesquels les chirurgiens peuvent s’exercer avant de pratiquer des incisions sur un patient. Mais de nombreux chercheurs sont allés au-delà de l’impression avec des plastiques et des métaux – en imprimant avec des cellules qui forment ensuite des tissus humains vivants.
Personne n’a encore imprimé des organes humains entièrement fonctionnels et transplantables, mais les scientifiques s’en rapprochent, en fabriquant des morceaux de tissus qui peuvent être utilisés pour tester des médicaments et en concevant des méthodes pour surmonter les défis de la recréation de la biologie complexe du corps.
Premières étapes
La première imprimante en 3-D a été développée à la fin des années 1980. Elle pouvait imprimer de petits objets conçus à l’aide d’un logiciel de conception assistée par ordinateur (CAO). Un dessin était virtuellement découpé en couches de seulement trois millièmes de millimètre d’épaisseur. Ensuite, l’imprimante reconstituerait ce dessin pour en faire un produit complet.
Il y avait deux stratégies principales qu’une imprimante pouvait utiliser pour déposer le motif : elle pouvait extruder une pâte à travers une pointe très fine, imprimant le dessin en commençant par la couche inférieure et en travaillant vers le haut, chaque couche étant soutenue par les couches précédentes. Il pourrait également commencer par un récipient rempli de résine et utiliser un laser pointu pour solidifier des parties de cette résine afin de créer un objet solide de haut en bas, qui serait soulevé et retiré de la résine environnante.
Lorsqu’il s’agit d’imprimer des cellules et des biomatériaux pour fabriquer des répliques de parties du corps et d’organes, ces deux mêmes stratégies s’appliquent, mais la capacité à travailler avec des matériaux biologiques de cette manière a nécessité l’apport de biologistes cellulaires, d’ingénieurs, de biologistes du développement, de spécialistes des matériaux et d’autres personnes.
À ce jour, les scientifiques ont imprimé des mini-organoïdes et des modèles microfluidiques de tissus, également appelés organes sur puce. Les deux ont donné des aperçus pratiques et théoriques sur la fonction du corps humain. Certains de ces modèles sont utilisés par les entreprises pharmaceutiques pour tester des médicaments avant de passer aux études sur les animaux et, finalement, aux essais cliniques. Un groupe, par exemple, a imprimé des cellules cardiaques sur une puce et l’a connectée à un bioréacteur avant de l’utiliser pour tester la toxicité cardiaque d’un médicament anticancéreux bien connu, la doxorubicine. L’équipe a montré que la fréquence de battement des cellules diminuait considérablement après l’exposition au médicament.
Cependant, les scientifiques doivent encore construire des organes qui reproduisent véritablement la myriade de caractéristiques structurelles et de fonctions des tissus humains. « Il y a un certain nombre de sociétés qui tentent de faire des choses comme l’impression 3D d’oreilles », et des chercheurs ont déjà signalé la transplantation d’oreilles imprimées en 3D sur des enfants qui avaient des malformations congénitales laissant leurs oreilles sous-développées, note Robby Bowles, bioingénieur à l’Université de l’Utah. Les greffes d’oreilles sont, dit-il, « en quelque sorte la première preuve de concept de l’impression 3D pour la médecine ».
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Bowles ajoute que les chercheurs sont encore « loin » d’imprimer des tissus et des organes plus complexes qui peuvent être transplantés dans des organismes vivants. Mais, pour de nombreux scientifiques, c’est précisément l’objectif. En février 2020, plus de 112 000 personnes aux États-Unis étaient en attente d’une transplantation d’organe, selon le United Network for Organ Sharing. Environ 20 d’entre elles meurent chaque jour.
Pendant de nombreuses années, les ingénieurs biologiques ont essayé de construire des échafaudages en 3-D qu’ils pouvaient ensemencer avec des cellules souches qui finiraient par se différencier et se développer pour prendre la forme d’organes, mais « dans une large mesure, ces techniques ne vous permettent pas d’introduire une sorte d’organisation des gradients et de la mise en forme qui se trouve dans le tissu », dit Bowles. « Il n’y a aucun contrôle sur l’orientation des cellules dans ce tissu ». En revanche, l’impression en 3-D permet aux chercheurs avec de diriger très précisément le placement des cellules – un exploit qui pourrait conduire à un meilleur contrôle du développement des organes.
Différenciation
Idéalement, les organes imprimés en 3-D seraient construits à partir de cellules que le système immunitaire d’un patient pourrait reconnaître comme les siennes, afin d’éviter le rejet immunitaire et la nécessité pour les patients de prendre des médicaments immunosuppresseurs. De tels organes pourraient être fabriqués à partir de cellules souches pluripotentes induites spécifiques au patient, mais l’une des difficultés consiste à faire en sorte que les cellules se différencient en un sous-type de cellule mature nécessaire à la fabrication d’un organe particulier. « La difficulté est en quelque sorte de se réunir et de produire des motifs complexes de cellules et de biomatériaux ensemble pour produire différentes fonctions des différents tissus et organes », explique Bowles.
Pour imiter les motifs observés in vivo, les scientifiques impriment des cellules dans des hydrogels ou d’autres environnements avec des signaux et des gradients moléculaires conçus pour amadouer les cellules afin qu’elles s’organisent en organes plus vrais que nature. Les scientifiques peuvent également utiliser l’impression 3D pour construire ces hydrogels. Avec d’autres techniques, « les modèles obtenus sont généralement bidimensionnels », explique Eben Alsberg, bioingénieur à l’université de l’Illinois, dans un courriel adressé à The Scientist. « La bio-impression tridimensionnelle permet un contrôle beaucoup plus important de la présentation du signal en 3D ».
Pour l’instant, les chercheurs ont créé des patchs de tissus qui imitent des parties de certains organes, mais ils n’ont pas réussi à reproduire la complexité ou la densité cellulaire d’un organe complet. Mais il est possible que chez certains patients, même un patch puisse constituer un traitement efficace. Fin 2016, une société appelée Organovo a annoncé le lancement d’un programme visant à développer des tissus hépatiques imprimés en 3D pour des transplantations humaines, après qu’une étude a montré que des patchs transplantés de cellules hépatiques imprimées en 3D se sont greffés avec succès dans un modèle de souris d’une maladie génétique du foie et ont stimulé plusieurs biomarqueurs qui suggéraient une amélioration de la fonction hépatique.
Vasculature
Ce n’est qu’au cours des dernières années que les chercheurs ont commencé à progresser dans l’un des plus grands défis de l’impression d’organes en 3D : la création de la vascularisation. Après que les patchs ont été greffés dans le foie de la souris dans l’étude d’Organovo, le sang y a été acheminé par le tissu hépatique environnant, mais un organe entier devrait venir préparé pour la circulation sanguine.
« Pour que toute cellule reste en vie, a besoin de cet apport sanguin, donc cela ne peut pas être simplement cet énorme morceau de tissu », explique Courtney Gegg, directeur principal de l’ingénierie tissulaire chez Prellis Biologics, qui fabrique et vend des échafaudages pour soutenir les tissus imprimés en 3D. « Cela a été reconnu comme l’un des principaux problèmes. »
Mark Skylar-Scott, bioingénieur à l’Institut Wyss, affirme que ce problème a « freiné l’ingénierie tissulaire pendant des décennies. » Mais en 2018, Sébastian Uzel, Skylar-Scott et une équipe de l’Institut Wyss ont réussi à imprimer en 3D un minuscule ventricule cardiaque battant, complet avec des vaisseaux sanguins. Quelques jours après l’impression du tissu, Uzel dit qu’il est venu dans le laboratoire pour trouver un morceau de tissu qui se contracte, ce qui était à la fois « très terrifiant et excitant. »
Pour que toute cellule reste en vie, a besoin de cet apport sanguin, donc cela ne peut pas être juste cet énorme morceau de tissu.
-Courtney Gegg, Prellis Biologics
Au lieu d’imprimer les veines en couches, l’équipe a utilisé l’impression embarquée – une technique dans laquelle, au lieu de construire du bas d’une lame vers le haut, le matériau est extrudé directement dans un bain, ou matrice. Cette stratégie, qui permet aux chercheurs d’imprimer « une forme libre en 3D », explique Skylar-Scott, plutôt que d’avoir à imprimer chaque couche l’une sur l’autre pour soutenir la structure, est un moyen plus efficace d’imprimer un arbre vasculaire. Dans ce cas, la matrice était le matériau cellulaire qui constituait le ventricule du cœur. Une encre semblable à de la gélatine a poussé ces cellules en douceur pour créer un réseau de canaux. Une fois l’impression terminée, la combinaison a été réchauffée. Cette chaleur a provoqué la solidification de la matrice cellulaire, mais la liquéfaction de la gélatine, de sorte qu’elle a pu ensuite être rincée, laissant un espace pour le passage du sang.
Mais cela ne signifie pas que le problème est complètement résolu. Le ventricule de l’équipe de l’Institut Wyss avait des vaisseaux sanguins, mais pas autant qu’un cœur de taille normale. Gegg souligne que pour imiter véritablement la biologie humaine, « une cellule individuelle devra se trouver à moins de 200 microns de votre approvisionnement en sang le plus proche. . . . Tout doit être très, très proche ». C’est beaucoup plus complexe que ce que les chercheurs ont imprimé jusqu’à présent.
En raison des obstacles liés à l’ajout de la vascularisation et de nombreux autres défis auxquels sont encore confrontés les tissus imprimés en 3D, les organes fabriqués en laboratoire ne seront pas disponibles pour la transplantation de sitôt. En attendant, l’impression 3-D de portions de tissus contribue à accélérer la recherche fondamentale et clinique sur le corps humain.
Emma Yasinski est une journaliste indépendante basée en Floride. Suivez-la sur Twitter @EmmaYas24.