Modafinil Add-On dans le traitement de la dépression bipolaire

Le modafinil est un nouveau composé d’abord approuvé comme agent favorisant l’éveil dans la narcolepsie et ensuite trouvé sûr et efficace dans plusieurs études contrôlées du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Le mécanisme biochimique du modafinil est différent de celui des traitements pharmacologiques habituels du TDAH, comme l’amphétamine, qui libère de la dopamine. Bien qu’aucune étude n’ait montré la supériorité du modafinil sur l’amphétamine ou le méthylphénidate dans le traitement du TDAH ou de la narcolepsie, le modafinil semble avoir un faible potentiel d’abus dans les études animales et humaines et est donc plus pratique à la fois pour le clinicien individuel et pour le système de prestation de soins de santé. Des utilisations supplémentaires du modafinil basées sur ses propriétés stimulantes ont été explorées dans plusieurs diagnostics supplémentaires.

La dépression bipolaire est un domaine de recherche hautement prioritaire en raison de données montrant que les patients bipolaires passent une grande partie de leur vie dans des dépressions cliniquement significatives et que les traitements actuels sont inadéquats pour la gestion de ces dépressions bipolaires. Une étude récente menée par Sachs et al. (1) dans le cadre du Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) a révélé que le traitement par la sertraline ou le bupropion en complément d’un stabilisateur d’humeur ne présentait aucun avantage dans le traitement de la dépression bipolaire. Dans ce numéro du Journal, Frye et al. font maintenant état d’une étude multicentrique sur le modafinil dans la dépression bipolaire. L’étude a assigné au hasard 85 patients souffrant de trouble bipolaire et de dépression cliniquement significative malgré un traitement en cours avec des stabilisateurs d’humeur. Quarante-quatre pour cent des patients désignés pour recevoir l’ajout de modafinil ont répondu dans les 6 semaines de l’étude, et seulement 23 % de ceux qui ont reçu l’ajout de placebo, une différence significative.

Des études précédentes n’ont pas trouvé le modafinil efficace dans la dépression unipolaire (2) . Il est tentant de penser que cela peut refléter une plus grande prévalence du retard psychomoteur dans la dépression bipolaire, qui est donc plus sensible au modafinil. Cependant, les mesures de la fatigue et de la somnolence ne différaient pas après le traitement par modafinil et par placebo dans l’étude de Frye et de ses associés.

La bascule maniaque n’était pas plus fréquente avec le modafinil qu’avec le placebo. Cependant, la dose quotidienne moyenne de modafinil n’était que de 174 mg (maximum, 200 mg), et les études sur la narcolepsie et le TDAH ont parfois utilisé des doses beaucoup plus élevées. Les patients ayant des antécédents de manie induite par des stimulants ont été exclus de l’étude de Frye et al. Le risque de manie dans l’utilisation clinique du modafinil pour la dépression bipolaire doit être évalué sur la base des antécédents du patient, en particulier si un titrage de la dose au-dessus de 200 mg est nécessaire.

Plus de la moitié des patients de l’étude prenaient également un antidépresseur. Alors que l’étude de Sachs et al. suggère que certains antidépresseurs n’ont que peu d’effet sur la dépression bipolaire (1) , d’autres antidépresseurs non inclus dans l’étude de Sachs et al. se sont révélés efficaces dans la dépression bipolaire, notamment les antidépresseurs ayant davantage de propriétés inhibitrices de la recapture de la noradrénaline (3) . Les effets thérapeutiques des antidépresseurs dans la dépression bipolaire se développent avec le temps, et l’article de Frye et al. ne précise pas combien de patients recevant des antidépresseurs prenaient ces médicaments depuis une longue période ou s’ils ont commencé à les prendre seulement 2 semaines avant l’étude.

Le taux de réponse des patients de la présente étude sur le modafinil était de 44%, ce qui, selon les auteurs, est similaire aux taux de réponse de plusieurs études antérieures sur le traitement antidépresseur de la dépression bipolaire (4) . Plus de la moitié des patients de Frye et al. prenaient déjà des antidépresseurs et un stabilisateur d’humeur. Le taux de réponse d’environ 23 % n’était pas différent entre ceux qui recevaient des antidépresseurs plus un placebo et ceux qui recevaient uniquement un placebo. Cela pourrait suggérer que le groupe de patients actuel représentait des échecs aux antidépresseurs, mais le taux est similaire au taux de réponse d’environ 23 % dans l’étude de Sachs et al. (1) pour les patients déprimés bipolaires traités par placebo ou par bupropion ou paroxétine. Il est clair qu’il existe de nombreuses différences entre les groupes de patients répondant aux critères de diagnostic de la dépression bipolaire.

La présente étude était en double aveugle, mais tous les participants, médecins et patients, savaient qu’il s’agissait de l’étude d’un nouveau médicament aux propriétés similaires à celles des stimulants. Il est probable que les patients appropriés orientés vers cette étude étaient ressentis par eux-mêmes et leurs médecins comme ayant besoin d’un composé de type stimulant, peut-être en raison de la fatigue, de l’apathie ou du retard psychomoteur. Les patients présentant une agitation ou une insomnie importante seraient moins susceptibles d’être orientés vers une étude dans laquelle ils pourraient recevoir un stimulant ou de consentir à y participer. Cela pourrait être partiellement responsable des résultats positifs.

Souvent, de petites études initiées par des investigateurs sur de nouveaux composés trouvent des résultats positifs, mais des études plus importantes ne parviennent pas à les confirmer. Il est assez standard de commenter après une petite étude positive qu’elle devrait être confirmée dans une étude beaucoup plus grande. Cette règle n’est peut-être pas universelle, car dans une étude de plus grande envergure, les investigateurs pourraient perdre la motivation de choisir un sous-groupe approprié qui pourrait être sensible au composé testé. Il est biologiquement plausible que le modafinil puisse être utile dans certains cas de dépression bipolaire, et les résultats actuels sur 85 patients soutiennent cette possibilité. Une étude portant sur 300 patients pourrait mettre à l’épreuve les capacités de recrutement des centres participants et les amener à être moins discriminants dans leur choix de patients. Cette stratégie pourrait ne pas conduire à de nouvelles connaissances définitives sur l’utilité du modafinil pour certains patients déprimés bipolaires.

La présente étude signifie-t-elle que le modafinil est le traitement de choix pour tous les patients bipolaires souffrant de dépression ? Nous devons éviter de supposer qu’un avantage statistique d’un traitement pour la dépression bipolaire en tant qu’entité diagnostique est pertinent pour chaque patient atteint de cette condition hétérogène. Les patients de la présente étude prenaient tous des stabilisateurs d’humeur. Commencer un stabilisateur d’humeur serait le premier choix pour tout patient qui n’est pas traité de la sorte. De nombreux patients de Frye et al. ne prenaient qu’un seul stabilisateur d’humeur, et Young et al. (5) ont montré que l’ajout d’un second stabilisateur d’humeur peut souvent être efficace chez les patients qui présentent une rechute dépressive du trouble bipolaire alors qu’ils prennent un stabilisateur d’humeur. Étant donné que le modafinil est un traitement coûteux, il se pourrait bien qu’il y ait des patients déprimés bipolaires pour lesquels le traitement approprié serait un inhibiteur de la recapture qui est également efficace sur la noradrénaline, comme la venlafaxine (3) .

Il y a eu quelques études précliniques sur des traitements potentiels induisant l’éveil qui fonctionnent biochimiquement en inhibant le récepteur H 3 de l’histamine dans le cerveau. Cependant, le modafinil a des effets comportementaux même chez les souris dont le récepteur H 3 est génétiquement désactivé (6) . Il est possible que le modafinil agisse sur le système hypocrétine (7), un système unique de neurotransmetteurs peptidiques qui est anormal dans la narcolepsie mais qui n’est probablement pas un acteur clé du mécanisme biochimique de la dépression bipolaire. Par conséquent, on pourrait considérer le modafinil comme un traitement non spécifique ou symptomatique de la dépression bipolaire. Des études récentes ont montré que des traitements aussi divers que la kétamine (8) , un anesthésique qui antagonise les récepteurs de l’acide N -méthyl- d -aspartique, d’une part, et l’exercice (9) , d’autre part, étaient utiles dans la dépression. Il se peut qu’un mode de pensée axé sur les symptômes plutôt que sur les hypothèses soit le meilleur moyen pour un clinicien d’aider un patient atteint de dépression bipolaire.