Morphogenesis

Morphogenesis means the generation of form, and usually in the context of developmental biology where it means the generation of tissue organization and shape in animal and plant embryos (it also covers the generation of internal organization in complex single-cell organisms such as Acetabularia – an area not discussed here). La morphogenèse traite donc de problèmes apparemment simples tels que : comment les conduits épithéliaux se ramifient dans les glandes (figure 1), comment les nerfs migrent vers leurs cibles et les reconnaissent, comment les cellules mésenchymateuses s’assemblent pour former des condensations pré-musculaires et pré-os, comment les tendons se lient aux os appropriés, et comment les cellules changent de forme.

La morphogenèse couvre également des questions plus compliquées qui impliquent plusieurs processus morphogénétiques coordonnés tels que : comment les os sont formés, et comment le tube cardiaque précoce des mammifères se réorganise et ses vaisseaux sanguins associés pour produire le cœur adulte à 4 chambres. En fait, il couvre tout ce qui a trait à la formation biologique et à l’anatomie du développement. Bien que les questions soient simples, il s’est avéré difficile d’y répondre.

La morphogenèse est l’une des quatre classes d’événements clés interdépendants qui caractérisent l’ensemble du développement :

1. Morphogenèse : La mise en place des positions des événements futurs à travers l’espace (à une variété d’échelles)
2. Régulation du timing : Les mécanismes d' » horloge  » qui régulent le moment où les événements se produisent. Les horloges peuvent réguler directement la morphogenèse de tissus individuels tels que les somites, et les changements du moment relatif des événements (hétérochronie) peuvent conduire à l’évolution de nouveaux plans corporels.
3. Différenciation cellulaire : Les changements dans l’ensemble des gènes exprimés d’une cellule (son phénotype moléculaire)
4. Morphogenèse : Les processus qui génèrent l’organisation et la forme des tissus et qui sont généralement la réponse en aval de la synchronisation et du patterning.

Chacun de ces processus implique généralement une signalisation d’un tissu à l’autre, les signaux entraînant des changements dans l’activité des protéines et dans l’expression des gènes qui génèrent des événements (moteurs du changement) qui peuvent être soit autonomes sur le plan cellulaire, soit impliquer une coopération cellulaire.

« La morphogenèse est importante »

• Elle est responsable de l’organisation des tissus et donc d’une grande partie de l’anatomie, de la physiologie et du comportement d’un organisme.
• Les mutations qui affectent la morphogenèse sous-tendent de nombreuses anomalies congénitales humaines.
• Les mutations qui modifient la forme altèrent la fitness d’une espèce sous pression de sélection et entraînent ainsi des changements évolutifs.

« La morphogenèse est difficile à étudier » : Les connaissances actuelles sur la morphogenèse des tissus complexes sont limitées pour trois raisons :

1. Plusieurs des événements clés ont lieu au début du développement, lorsque les rudiments des organes sont petits et difficiles à étudier, bien que la manipulation génétique permette maintenant d’étudier la morphogenèse chez des organismes tels que la drosophile ] avec de très petits embryons.
2. La plupart des tissus ne développeront pas beaucoup de leur forme in vitro et sont donc inaccessibles à la manipulation expérimentale standard.
3. La complexité intrinsèque de la morphogenèse (voir ci-dessous) rend l’expérimentation difficile.

• 1 The Basics
• 2 The participating cells
• 3 Experimental approaches
• 4 The bigger picture
• 5 The current situation
• 6 References
• 7 See Also

The Basics

Tissue organization arises from cells exhibiting a set of well-defined morphogenetic behaviors (the morphogenetic toolkit – Table 1) that include movement, shape change, differential growth and apoptosis (programmed cell death). Differential growth is particularly important in plant morphogenesis, not considered here, where there is no cell movement (except by pollen tubes) and little apoptosis.

Pour ce qui est de l’échelle, les événements morphogénétiques s’étendent de l’organisation de structures subcellulaires (comme les filopodes) par la migration de cellules uniques (par exemple, une cellule de la crête neurale se déplaçant à une vitesse d’environ un micron par minute) à l’activité coordonnée des milliers de cellules qui réalisent les repliements complexes qui permettent à un simple tube cardiaque de se réorganiser sur plusieurs jours (chez la souris) en un organe à quatre chambres. Nous ne savons pratiquement rien sur la façon dont une telle coordination est réalisée.

Comme le développement de chaque tissu du corps implique la morphogenèse, il fait l’objet d’une énorme littérature. Cet article n’a pas la prétention d’être exhaustif ou d’examiner en détail un exemple d’anatomie du développement, mais se contente de fournir les bases (des détails sur la base moléculaire des mécanismes morphogénétiques peuvent être trouvés dans Davies 2005). Des revues spécifiques peuvent être trouvées en utilisant Pubmed et Google, tandis que les manuels qui traitent de la morphogenèse incluent : Slack (2005) (une bonne introduction) et Gilbert (2006) (une large couverture). Pour une revue du matériel antérieur à 1990, voir Bard (1990). Les références à certains exemples clés sont données dans le tableau 1.

Cet article traite des processus cellulaires de la morphogenèse ; la base moléculaire de ces processus est abordée dans l’article sur les mécanismes cellulaires de la morphogenèse

Les cellules participantes

Trois classes de types de cellules dans les embryons précoces peuvent être distinguées sur la base de la géométrie :

1D : Cette classe couvre les cellules uniques, et leur processus morphogénétique le plus important est le mouvement. Les exemples incluent les cellules de la crête neurale, les cellules germinales primordiales et les dérivés des somites, et ce domaine a suscité un intérêt considérable. La direction du mouvement des cellules à l’intérieur d’un embryon est contrôlée par des pistes (voir guidage par contact et haptotaxie Tableau 1), des gradients de signalisation (chimiotaxie) ou des interactions aux frontières. Les problèmes clés dans l’analyse de la migration cellulaire in vivo sont l’identification des cellules qui commencent à se déplacer, les signaux pour initier le mouvement, la nature des voies de migration et le mode d’arrêt. Ce domaine de recherche a été renforcé par notre capacité à marquer des populations cellulaires spécifiques avec des marqueurs transgéniques (β-galactosidase, protéine fluorescente verte, etc.) pour nous permettre de suivre leurs migrations au cours du développement.

2D (en fait : feuilles de cellules) : Les cellules épithéliales polarisées et monocouches réalisent de fortes adhésions latérales à leurs voisines, sécrètent une lame basale à laquelle d’autres cellules peuvent adhérer, et maintiennent une surface apicale à laquelle d’autres cellules ne peuvent pas réaliser d’adhésions (c’est pourquoi elles restent une monocouche). Les feuillets épithéliaux forment des surfaces de délimitation (par exemple, l’ectoderme de surface et les revêtements mésothéliaux des cavités corporelles) et des tubes (par exemple, l’intestin) qui peuvent s’arboriser (par exemple, le système de canaux collecteurs des reins) (Figure 1)). Les endothéliums forment les tubes du système vasculaire, et sont anatomiquement similaires aux épithéliums mais utilisent des molécules d’adhésion et de matrice différentes. Les processus mophogénétiques les plus importants des épithéliums et des endothéliums sont le pliage, le mouvement (par exemple, la gastrulation et l’épibolie), la croissance contrôlée (par exemple, l’extension et la ramification des canaux) et l’extension convergente (le mécanisme qui, par le biais de changements dans la forme des cellules et les relations de voisinage, permet aux tubes et aux feuilles de changer de forme – par exemple, les membres de la drosophile et le système vasculaire).par exemple, l’extension des membres de la drosophile et de l’intestin de l’oursin).

3D : Il s’agit de groupes de cellules (généralement mésenchymateuses) qui peuvent adhérer directement ou indirectement (par exemple via des molécules de matrice extracellulaire) avec d’autres cellules similaires sur l’ensemble de leur surface et se trouvent donc généralement dans des associations 3D. De nombreuses cellules mésenchymateuses sont primitives et subiront un ou plusieurs processus morphogénétiques (par exemple, le mouvement) pour mettre en place un échafaudage de base de l’organisation tissulaire avant de se condenser et de se différencier en une série de types de cellules (derme, cartilage, os, muscle, tendon, etc.). La morphogenèse ultérieure s’appuie sur cet échafaudage.

Les cellules épithéliales et mésenchymateuses peuvent occasionnellement se transformer les unes en les autres et les <> transformations 2D forcent les masses mésenchymateuses à acquérir des lumens (par ex.Les transformations 2D forcent les masses mésenchymateuses à acquérir des lumières (par exemple, la formation de vaisseaux sanguins et de néphrons (figure 1)) et les cellules épithéliales à perdre leurs adhésions d’un côté à l’autre, ce qui les amène à se délaminer et à migrer loin de leurs feuilles (par exemple, la migration des cellules de la crête neurale, la rupture des somites). La plupart des tissus fonctionnels sont bien sûr des structures 3D complexes composées de cellules mésenchymateuses et épithéliales et de leurs dérivés, ainsi que de tissus nerveux et vasculaires. Les processus morphogénétiques qui conduisent à leurs structures finales sont riches et complexes, et mal compris.

Approches expérimentales

La première grande approche de l’étude de la morphogenèse a été d’examiner les propriétés morphogénétiques intrinsèques des cellules : Townes et Holtfreter (1955 – un classique) ont montré que des agrégats aléatoires de cellules provenant d’un mélange de tissus embryonnaires d’amphibiens se triaient non seulement selon leurs types cellulaires mais généraient également une certaine structure. Cet article a démontré que les cellules elles-mêmes avaient des propriétés morphogénétiques qu’elles pouvaient utiliser, et a stimulé de nombreux travaux dans les années 60 ’70 et 80 sur les capacités morphogénétiques des cellules.

Une deuxième approche consistait à analyser le comportement des cellules dans des tissus qui vont se développer en culture où ils peuvent être manipulés expérimentalement. Les embryons de poussins et d’amphibiens étant relativement grands et accessibles, ils ont été les espèces modèles de choix pour l’étude de la morphogenèse (par exemple, les migrations de la crête neurale et des nerfs, le développement de la cornée, la gastrulation et la morphogenèse épithéliale), bien que des travaux aient également été menés sur l’oursin transparent (par exemple, sa gastrulation) et les embryons de souris (en particulier les glandes à canaux : rein, glande salivaire, poumon, etc.) Aucune de ces approches n’a été d’une grande utilité pour l’étude des embryons de petits invertébrés.

Tout ce travail expérimental a abouti à l’élucidation d’un ensemble de propriétés que les cellules peuvent utiliser pour générer une organisation tissulaire (figure 3) et que l’on peut appeler The Morphogenetic Toolkit Table 1. Cela inclut des propriétés comme le mouvement cellulaire et ses contraintes, la réorganisation et la ramification épithéliale et la formation d’espaces.

La plupart des travaux actuels dans le domaine général de la morphogenèse se concentrent sur

• La base moléculaire de ces outils.
• Lesquels de ces outils les cellules utilisent pour fabriquer un tissu particulier, et comment elles les utilisent.

Ces deux approches capitalisent sur l’utilisation d’animaux transgéniques où la manipulation des gènes a conduit à des changements dans l’organisation des tissus ou au marquage de cellules spécifiques (par exemple avec la protéine fluorescente verte). Ces approches moléculaires peuvent être utilisées pour tous les principaux organismes modèles – la souris Mus musculis, le poisson zèbre Brachidanio rerio, la drosophile Drosophila melanogaster et le ver rond Caenorhabditis elegans.

La vue d’ensemble

Toute investigation complète de la morphogenèse d’un tissu commence toujours par une compréhension détaillée de son anatomie développementale. Ceci est suivi par l’expérimentation pour découvrir :

1. « L’organisation cellulaire qui sous-tend la morphogenèse ». Cela couvre la géométrie initiale et toute surface ou frontière qui contraindra le comportement cellulaire ultérieur.
2. « Les signaux qui initient la morphogenèse ainsi que les cellules initiatrices et réceptrices ». On sait beaucoup de choses à ce sujet (voir Gilbert). Un exemple de signal est le facteur de croissance GDNF, qui initie à la fois la morphogenèse du rein de la souris et la colonisation de l’intestin de la souris par les cellules de la crête neurale qui formeront le système nerveux entérique.
3. « Les processus cellulaires qui conduisent la formation des tissus » Cet ensemble bien défini (la boîte à outils morphogénétique tableau 1) implique souvent des cellules qui se comportent de manière coopérative, mais nous savons peu de choses sur la manière dont elles le font.
4. « Les moteurs moléculaires des processus cellulaires » La morphogenèse est un processus dynamique piloté par un nombre limité de mécanismes moléculaires impliquant la surface cellulaire (par exemple, les molécules d’adhésion) et le cytosquelette. Les principaux moteurs sont :
   1. La contraction de l’actine au sein du cytosquelette Cela fournit la base moléculaire du mouvement cellulaire, du pliage épithélial, etc.
   2. Les condensations cellulaires médiées par les CAM : Une première étape dans le développement des os, des muscles, du cartilage, etc.
   3. Croissance contextuelle Le flambage des épithéliums dans le corps ciliaire de l’œil du poussin et dans le cerveau humain sont motivés par une croissance contrainte par des frontières fixes.
   4. Apoptose Les doigts se séparent par la perte apoptotique du mésenchyme inter-digit.
   5. L’hydratation des glycosaminoglycanes Cela peut générer des cavités (par exemple, leur gonflement est responsable des chambres antérieures et postérieures de l’œil, ainsi que des cavités synoviales dans les articulations et de la gelée cardiaque dans le cœur primitif).
   6. Différenciation cellulaire Si les cellules mésenchymateuses deviennent épithéliales, elles se réorganisent pour passer d’une masse 3D à un feuillet 2D (et vice versa ; par exemple, formation précoce du néphron – figure).
   7. Autres forces occasionnelles Le flux sanguin dans le cœur précoce est forcé en deux courants, et leurs pressions séparées sur le tube endocardique dans le tractus de sortie déforme ce tissu mou et conduit à la formation du septum spiral
5. Comment les processus morphogénétiques prennent fin Peu d’attention a été accordée à cela, mais deux exemples illustrent les possibilités

• Un gène clé est régulé à la baisse. Cela se produit dans la glande salivaire où la morphogenèse de ramification est facilitée par une hyaluronidase. Une fois l’enzyme perdue, la ramification s’arrête.
• La nouvelle structure est intrinsèquement stable. Un exemple intéressant est la formation des frontières médiée par les interactions eph-ephrine. Lorsqu’une cellule eph+ entre en contact avec une cellule ephrin+ appropriée, l’activité migratoire est bloquée dans les deux cellules et le mélange des types de cellules est donc inhibé. De telles interactions établissent des frontières stables entre les rhombomères dans le cerveau postérieur (elles contrôlent également les trajets des nerfs rachidiens et maintiennent les artères et les veines séparées).

La situation actuelle

La morphogenèse était un domaine de recherche important dans les années 70 et au début des années 80, mais l’activité a ensuite décliné lorsque la recherche en développement s’est concentrée sur la découverte et l’étude des gènes impliqués dans les réseaux qui régulent la différenciation. La morphogenèse revient aujourd’hui à l’ordre du jour pour trois raisons .

1. La découverte de molécules (par exemple les éphs et les éphrines) qui contrôlent l’organisation des tissus, de sorte que les techniques de génétique moléculaire peuvent être appliquées à l’analyse de la morphogenèse.
2. Le développement de la technologie des souris transgéniques qui permet de tester les rôles morphogénétiques des molécules.
3. Le développement de l’ingénierie tissulaire, qui consiste à appliquer les connaissances de la morphogenèse pour fabriquer des structures utiles à la médecine clinique.

Le résultat net a été une énorme quantité de travail dans la première décennie du 21ème siècle qui a expliqué beaucoup de choses sur les bases moléculaires de la morphogenèse, bien que l’on en sache moins sur la façon dont celles-ci sont intégrées au niveau cellulaire. Il y a donc des domaines majeurs où notre compréhension est très limitée, et les problèmes qui doivent être résolus incluent :

• Comment les neurones s’organisent pour faire un système nerveux fonctionnel
• Comment les épithéliums se réarrangent dans les formes alambiquées vues dans le cœur, l’oreille et l’intestin.
• Comment les cellules du mésenchyme, dans une simple condensation, forment des muscles et des os, avec toute la mise en forme complexe que cela nécessite.
• Comment les muscles, les tendons, les os et les ligaments s’organisent et s’intègrent.

Le lecteur notera que certaines de ces questions dépassent la définition de la morphogenèse donnée précédemment. Qu’à cela ne tienne ! Le développement est un sujet difficile, ses frontières sont floues et les connaissances moléculaires changent notre façon de penser. Nous vivons cependant une époque passionnante pour ce sujet et notre capacité à combiner les approches expérimentales traditionnelles et moléculaires avec une réflexion intelligente va révolutionner nos méthodes d’étude de la façon dont des tissus spécifiques acquièrent leur forme. Il semble probable que la prochaine décennie apportera de réelles informations sur les détails de la morphogenèse des tissus complexes dans tous les principaux organismes modèles.

Voici quelques livres bien connus qui traitent de la morphogenèse (l’article de Townes vaut toujours la peine d’être lu). Detailed research articles are cited in the Table 1 subpage, while reviews can be found via Pubmed.

• Bard, JBL (1990) Morphogenesis: the cellular and molecular processes of developmental anatomy Cambridge University Press.

• Davies JA (2005) Mechanisms of Morphogenesis. Academic Press

• Gilbert SF (2006) Developmental Biology (8th edn.). Sinauer Ass.

• Slack J (2005) Essential Developmental Biology (2nd edn) Blackwell Publishing.

• Townes and Holtfreter (1955) Directed movements and selective adhesion of embryonic amphibian cells. J. exp Zool. 128:53-120.

Internal references

• Valentino Braitenberg (2007) Brain. Scholarpedia, 2(11):2918.

• Jamie Davies (2008) Cellular mechanisms of morphogenesis. Scholarpedia, 3(2):3615.

• Olaf Sporns (2007) Complexity. Scholarpedia, 2(10):1623.

• John B. Furness (2007) Enteric nervous system. Scholarpedia, 2(10):4064.

• Hans Meinhardt (2006) Gierer-Meinhardt model. Scholarpedia, 1(12):1418.

• Hermann Haken (2007) Synergetics. Scholarpedia, 2(1):1400.

See Also

Cellular mechanisms of morphogenesis, Gierer-Meinhardt model, Pattern formation, Self-organization, Synergetics