Mutation silencieuse

Les mutations silencieuses ont été employées comme stratégie expérimentale et peuvent avoir des implications cliniques.

Steffen Mueller, de l’université de Stony Brook, a conçu un vaccin vivant contre la polio dans lequel le virus a été modifié pour que des codons synonymes remplacent ceux présents naturellement dans le génome. En conséquence, le virus était toujours capable d’infecter et de se reproduire, mais plus lentement. Les souris qui ont été vaccinées avec ce vaccin et ont présenté une résistance contre la souche de polio naturelle.

Dans les expériences de clonage moléculaire, il peut être utile d’introduire des mutations silencieuses dans un gène d’intérêt afin de créer ou de supprimer des sites de reconnaissance pour les enzymes de restriction.

Les troubles mentaux peuvent être causés par des mutations silencieuses. Une mutation silencieuse fait que le gène du récepteur D2 de la dopamine est moins stable et se dégrade plus rapidement, ce qui entraîne une sous-expression du gène.

Une mutation silencieuse dans le gène 1 de la résistance aux médicaments multiples (MDR1), qui code pour une pompe membranaire cellulaire qui expulse les médicaments de la cellule, peut ralentir la traduction à un endroit spécifique pour permettre à la chaîne peptidique de se plier dans une conformation inhabituelle. Ainsi, la pompe mutante est moins fonctionnelle.

Les écarts par rapport à la sensibilité moyenne à la douleur sont causés à la fois par une mutation ATG en GTG (non synonyme), et une mutation CAT en CAC (synonyme). Ces deux mutations sont toutes deux partagées par le gène de faible sensibilité à la douleur et celui de forte sensibilité à la douleur. La sensibilité à la douleur faible présente une mutation silencieuse supplémentaire CTC à CTG, tandis que la sensibilité à la douleur élevée n’en présente pas et partage la séquence CTC à cet endroit avec la sensibilité à la douleur moyenne.

Multi-Drug Resistance Gene 1Edit

Environ 99,8 % des gènes qui subissent des mutations sont jugés silencieux car le changement de nucléotide ne modifie pas l’acide aminé traduit. Bien que les mutations silencieuses soient censées ne pas avoir d’effet sur le résultat phénotypique, certaines mutations prouvent le contraire comme le gène 1 de résistance aux médicaments. MDR1 code pour la glycoprotéine P qui aide à éliminer les médicaments dans l’organisme. Elle est située dans les intestins, le foie, le pancréas et le cerveau. La MDR 1 est située aux mêmes endroits que la CYP3A4, une enzyme qui aide à éliminer les toxines ou les médicaments du foie et des intestins. Les mutations silencieuses comme la MDR 1 entraînent une modification de la réponse phénotypique. Une étude réalisée sur des souris a montré que lorsqu’elles n’avaient pas assez du gène MDR 1, leur organisme ne reconnaissait pas le médicament ivermectine ou cyclosporine, ce qui entraînait la création de toxines dans leur corps.

Le gène MDR1 présente plus de cinquante polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) qui sont des changements dans la séquence de base des nucléotides. Dans le cas de MDR1, l’exon 26 du gène qui représente 3535C peut muter en 3535T, ce qui change alors l’ARN de transfert en un ARN qui n’est pas souvent vu, ce qui entraîne des changements dans le résultat pendant la traduction. C’est un exemple qui montre que certaines mutations silencieuses ne le sont pas toujours. Les gènes de multirésistance à l’exon 26 C3435T, à l’exon 21 G2677T/A et à l’exon 12 C1236T ont été étudiés pour avoir des SNP qui se produisent en même temps, ce qui fait que la « fonction » phénotypique change. Cela suggère une dépendance haplotype entre l’exon 26 et d’autres exon qui ont des polymorphismes. Par exemple, l’éfavirenz et le nelfinavir sont deux types de médicaments qui contribuent à réduire l’infection par le VIH dans l’organisme d’une personne. Lorsque le SNP de l’exon 26 est couplé à d’autres exons SNP, les médicaments ont moins de chances de maintenir l’infection par le VIH. Bien que, lorsque les nucléotides TT de l’exon 26 sont exprimés, le patient a une concentration plus faible du virus, mais lorsque le génotype se transforme en CC ou CT, l’infection peut se propager normalement, laissant le gène MDR 1 presque sans défense. Ces changements dans les bases de l’exon 26 pour MDR 1 montrent une corrélation entre les mutations du gène MDR 1 et la capacité des médicaments antirétroviraux à supprimer l’infection par le VIH.

L’exon 26 a également été étudié pour savoir s’il est dépendant de l’haplotype ou non. La présence du SNP de l’exon 26 modifie les fonctions phénotypiques lorsqu’il est associé à la présence de mutations des exons 12 et 21. Mais lorsqu’il agit seul, il n’affecte pas aussi fortement le résultat phénotypique. Un exemple de la dépendance de l’exon 26 vis-à-vis de l’haplotype est donné par la chimiothérapie. Étant donné que MDR 1 élimine les médicaments de nos cellules, des inhibiteurs ont été utilisés pour bloquer la capacité de MRD 1 à éliminer les médicaments, laissant ainsi les médicaments bénéfiques comme la chimiothérapie et les immunosuppresseurs aider l’organisme à se rétablir plus efficacement. MDR1 possède différentes protéines qui aident à exiler ces médicaments spécifiques des cellules cancéreuses. Le vérapamil et la cyclosporine A sont des inhibiteurs courants de MDR 1. Malheureusement, lorsque la mutation C3435T est associée à une mutation de l’exon 12 ou de l’exon 21 (ou si les trois mutations se produisent en même temps, créant un haplotype), les inhibiteurs sont moins susceptibles d’affaiblir la fonction de MDR1. Les gènes mutés silencieux multiples ont tendance à être plus résistants contre ces inhibiteurs.

En regardant au niveau moléculaire, la raison pour laquelle C3435T dans l’exon 26 du gène MDR 1 n’est pas silencieux est due au rythme auquel les acides aminés sont traduits en protéines. Les structures secondaires de l’ARNm peuvent se replier, ce qui signifie que différents codons correspondent à différents repliements de l’ARNm. Par exemple, lorsque l’exon 26 change ATC en ATT, les deux codons produisent le même acide aminé, mais ATC est vu plus souvent que le codon de la mutation. En conséquence, le temps nécessaire au ribosome pour produire sa confirmation protéique est modifié. Cela conduit à une structure protéique différente de la forme habituelle de la protéine, ce qui entraîne des fonctions différentes de la protéine.

Les autres raisons derrière la « mutation silencieuse » de MDR1 se produisent dans l’ARN messager. Dans l’ARNm, les codons fonctionnent également comme des exhausteurs d’épissage d’exon. Les codons décident quand couper les introns en fonction du codon qu’ils lisent dans l’ARNm. Les codons mutés ont un risque plus élevé de commettre une erreur lors de l’épissage des introns de la séquence d’ARNm, ce qui entraîne la production des mauvais exons. Par conséquent, ils modifient l’ARN messager mature. Les mutations du gène 1 de résistance aux médicaments multiples montrent comment les mutations silencieuses peuvent avoir un effet sur le résultat du phénotype.